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Glicosaminoglicanos no processo de ativação e exaustão de linfócitos T

Processo: 19/05074-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de junho de 2019
Vigência (Término): 31 de maio de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Eloah Rabello Suarez
Beneficiário:Eduardo Gonçalves Pereira
Instituição-sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
Assunto(s):Glicosaminoglicanos   Heparitina sulfato   Proteoglicanas de heparan sulfato   Linfócitos T   Biomarcadores tumorais

Resumo

A exaustão de linfócitos T (LT) é um processo caracterizado pela perda progressiva das funções efetoras de tais células, associada à redução da proliferação celular e superexpressão e co-expressão de diversos receptores inibitórios, dentre outras alterações metabólicas. Diversos tipos de tumores superexpressam moléculas capazes de favorecerem a exaustão dos LT como uma estratégia para coibir a resposta imunológica contra o tumor. Dentre tais moléculas, destaca-se o ligante de morte celular programada 1 (PD-L1), o qual é capaz de interagir com o receptor de morte celular programada 1 (PD-1) localizado nos LTs, favorecendo a exaustão dos mesmos. Um estudo recente mostrou que proteoglicanos de heparam sulfato (HSPG) - moléculas formadas por heteropolissacarídeos lineares denominados glicosaminoglicanos (GAGs), associados à um esqueleto proteico - favorecem a apresentação de antígenos para LT e se comportam como co-receptores durante a estimulação destas células. O presente estudo permitirá compreender se os GAGs de células em contato com os linfócitos ou dos próprios linfócitos poderiam influenciar no processo de exaustão de linfócitos T. Para tal, LTs serão ativados e co-cultivados com células de ovário de hamster chinês (CHO) com alta e baixa expressão de GAGs (CHOK1 e pgsA-745, respectivamente) e a exaustão dos LT será avaliada. Os LT serão tratados também com um inibidor da síntese de GAG em baixas doses (4-metilumbeliferona), e verificaremos o efeito direto da depleção química dos GAG dos LT na exaustão. A expressão de marcadores de exaustão (PD-1, Tim-3, LAG-3), secreção de citocinas pró-inflamatórias (IL-2 e IFN³) e a análise da proliferação dos LT serão utilizados como parâmetros para análise do status de exaustão nos diferentes experimentos. O estudo dos controles dos mecanismos de exaustão poderá aperfeiçoar a terapêutica contra o câncer.