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Busca de ligantes para a diidroorotato desidrogenase: uma abordagem moderna para descoberta de drogas

Processo: 19/04395-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de junho de 2019
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Maria Cristina Nonato
Beneficiário:Renan Minin de Mori
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Schistosoma mansoni   Cristalografia de proteínas   Cristalografia

Resumo

Varredura por fragmentos tem se tornado uma importante ferramenta no desenvolvimento de novos fármacos. Através do uso de compostos de baixa massa molecular, é possível cobrir um espectro mais amplo do espaço químico, testando um número menor de compostos. Fragmentos podem se ligar com maior eficiência e em um número maior de proteínas quando comparado com fármacos. Identificados os fragmentos que se ligam às proteínas, esses podem ser otimizados através de modificações químicas que podem tanto envolver o crescimento dos fragmentos individuais, como também podem ser combinados entre si, produzindo compostos com maior afinidade. Esse projeto foca o uso da técnica de descoberta de compostos líderes baseado em fragmento para buscar novas entidades químicas como precursores de inibidores potentes e seletivos da enzima diidroorotato desidrogeanase de Schistosoma mansoni (SmDHODH). Schistosoma mansoni é umas das cinco espécies responsável pela esquistossomose, uma doença parasitária, considerada negligenciada pela organização mundial da saúde e causada por platelmintos do gênero Schistosoma. DHODH é uma flavoenzima que catalisa a oxidação da molécula de (S)-diidroorotato em orotato, durante a quarta e única etapa redox na biossíntese de novo de nucleotídeos de pirimidina. A redução dos níveis de nucleotídeos pela inibição seletiva da enzima DHODH tem sido amplamente explorada no desenvolvimento de diferentes estratégias terapêuticas, em particular para doenças parasitárias. O presente projeto representa um importante passo no sentido de explorar a inibição seletiva da enzima DHODH de Schistosoma mansoni como estratégia para o desenvolvimento de novas terapias na luta contra a esquistossomose.