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Caracterização do transporte de manganês mediado pelo transportador de ferro LIR1 em Leishmania

Processo: 19/09715-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de julho de 2019
Vigência (Término): 30 de junho de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Maria Fernanda Laranjeira da Silva
Beneficiário:Giovana Parreira de Aquino
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/23933-3 - Identificação e caracterização de proteínas de membrana envolvidas no transporte e metabolismo de ferro em Leishmania, AP.JP
Assunto(s):Leishmania   Infecção   Arginase   Poliaminas   Metais de transição   Manganês

Resumo

As Leishmanioses são um grupo de doenças infecciosas causadas por protozoários do gênero Leishmania, que ocorrem frequentemente em populações em situação de vulnerabilidade e com dificuldade de acesso a serviços de saúde. Esses microrganismos possuem ciclo de vida digenético e durante a fase amastigota são parasitas intracelulares obrigatórios que residem no vacúolo parasitóforo (fagolisossomo) de macrófagos. Nesse ambiente enfrentam diversas situações de estresse, dentre elas está a disponibilidade restrita de ferro, um importante cofator de enzimas essenciais para a Leishmania. Dentre essas enzimas, estão as superóxido dismutases dependentes de ferro (FeSOD), que fornecem proteção contra radicais livres produzidos durante a resposta imune do hospedeiro. Assim, é fundamental entender os mecanismos de absorção, armazenamento e regulação da concentração intracelular de ferro através de transportadores presentes na membrana. Dentre os transportadores de ferro já identificados, o LIR1 (Leishmania Iron Regulator 1), foi caracterizado como um transportador MFS (Major Facilitator Superfamily) e com similaridade a proteínas nodulinas, que estão envolvidas na regulação da concentração intracelular de ferro em plantas. Mostrou-se que LIR1 funciona como um exportador de ferro, apresentando importante papel na homeostase desse metal e prevenindo toxicidade, pois metais como ferro em altas concentrações geram espécies reativas tóxicas na presença de oxigênio. Além disso, alguns resultados obtidos durante a caracterização de LIR1 indicam que esse transportador também participa na regulação da concentração intracelular de outros metais de transição, como o manganês, que é um importante cofator da enzima Arginase. Essa metaloenzima converte L-arginina em uréia e ornitina, que é precursora de poliaminas essenciais para a replicação celular. Além de seu papel essencial a replicação do parasita, a Arginase também possui papel significativo a modulação da disponibilidade de arginina para a via da óxido nítrico síntese induzida (iNOS) responsável pela síntese de óxido nítrico, principal molécula efetora gerada pelos macrófagos contra microorganismos invasores. Assim, nossa hipótese é que LIR1 participa na regulação dos níveis intracelulares de manganês modulando a expressão e atividade de Arginase e, consequentemente, a replicação e infectividade do parasita. Portanto, o objetivo desse projeto é avaliar o efeito da suplementação de manganês na replicação de parasitas nocaute de LIR1, e determinar a modulação da expressão e da atividade enzimática de Arginase em parasitas nocaute de LIR1. A demonstração do papel de LIR1 na regulação dos níveis de manganês pode expandir a importância desse transportador em Leishmania, fortalecendo seu potencial como um novo alvo quimioterápico.