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Análise do perfil metabólico e modelagem matemática de células A549 de NSCLC, quimiorresistentes através da superexpressão de Jardi1b induzida por cisplatina

Processo: 19/08147-7
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 01 de julho de 2019
Vigência (Término): 31 de agosto de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Tharcisio Citrangulo Tortelli Junior
Beneficiário:Tharcisio Citrangulo Tortelli Junior
Anfitrião: Robert Gillies
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Moffitt Cancer Center, Estados Unidos  
Assunto(s):Oncologia   Cisplatino   Modelos matemáticos   Metformina

Resumo

Ao contrário das células não transformadas, as células tumorais usam a glicólise como fonte primária de energia, mesmo quando há oxigênio suficiente disponível para a fosforilação oxidativa na mitocôndria (efeito Warburg). Recentemente, foram descobertas subpopulações tumorais capazes de utilizar a mitocôndria como fonte primária de energia. Essas subpopulações são altamente resistentes a diferentes tipos de quimioterapia e são responsáveis pelo repovoamento tumoral em vários modelos, como o melanoma, o câncer de mama e de próstata. Jardi1b, uma histona demetilase, é responsável por alterar o perfil metabólico dessas subpopulações na fosforilação oxidativa, superexpressando proteínas relacionadas à fosforilação oxidativa mitocondrial e seu bloquieo ou a inibição farmacológica da fosforilação oxidativa por biguanidas, como a metformina, foi capaz de aumentar a sensibilização destas células Jarid1b-high contra a quimioterapia. No câncer do pulmão de células não pequenas, a metformina sensibiliza à cisplatina de um modo dependente de p53, mas esta quimiossensibilização é perdida se houver tratamento prévio com uma dose sub-letal de cisplatina. O tratamento sub-letal com cisplatina aumenta a expressão de Jarid1b, responsável pela proteção desse tipo de tumor contra o tratamento combinado entre metformina e cisplatina, através da regulação negativa da p53 e da modulação do metabolismo celular. A modelagem de como essas células que superexpressam Jarid1b são geradas no tumor pode ser útil para prever o desenvolvimento de células resistentes após o tratamento com cisplatina e, portanto, novos tratamentos que evitam o surgimento de células resistentes podem ser simulados e testados in vivo.