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Papel da proteína prion celular na resistência a temozolomida: ênfase nos processos modulados por hipóxia

Processo: 19/12710-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2019
Vigência (Término): 30 de junho de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Marilene Hohmuth Lopes
Beneficiário:Rebeca Piatniczka Iglesia
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/15557-4 - Proteína prion e seus ligantes: potenciais alvos para terapia baseada em células-tronco de glioblastoma, AP.JP2
Assunto(s):Células-tronco neoplásicas   Células-tronco   Glioblastoma

Resumo

O glioblastoma multiforme (GBM), o tipo mais agressivo de tumor cerebral em adultos, é iniciado e mantido por uma subpopulação de células tumorigênicas denominadas células-tronco de glioblastoma (CTGs) que contribuem para a progressão e resistência à terapia. Na terapia de GBM o agente alquilante temozolomida (TMZ) é utilizado, porém é frequente a ocorrência de resistência. Um dos mecanismos de resistência à TMZ envolve a modulação da expressão da enzima MGMT pelo fator Induzido por Hipóxia 1± (HIF1±) em CTGs, uma molécula altamente expressa em nichos de CTGs que promove a sobrevivência celular através da indução da expressão de proteínas anti-apoptóticas. Dados recentes do nosso grupo demonstram que o bloqueio da interação entre a proteína prion celular (PrPC) e um de seus principais ligantes, a co-chaperona (Heat shock organizing protein - HOP) com o uso do peptídeo HOP230-245 é capaz de inibir a autorrenovação de CTGs e o crescimento de glioblastomas in vivo. O silenciamento de PrPC diminui a expressão de marcadores de células-tronco, capacidade de autorrenovação e a tumorigênese de CTGs. Interessantemente, um peptídeo de PrPC que mimetiza o sítio de interação com HOP (PrPC106-126) é capaz de induzir a expressão de HIF1± que por sua vez promove a proteção contra morte celular. Considerando estes dados em conjunto, este estudo visa identificar a participação de PrPC na resistência a TMZ de CTGs mediada por HIF1±. Além disso, avaliaremos o potencial do peptídeo HOP230-245 em sensibilizar CTGs à TMZ, uma vez que ao se ligar a PrPC no sítio específico 106-126 poderá competir com outras moléculas ligantes de PrPC por este domínio e inibir funções moduladas por essas interações. Ensaios preliminares em culturas de linhagem de glioblastoma enriquecidas com células-tronco sugerem que o tratamento com HOP230-245 associado a TMZ aumenta a morte celular comparada a TMZ ou ao peptídeo isolados, sensibilizando as células ao tratamento com TMZ e aumentando sua eficiência. Finalmente, a busca por estratégias terapêuticas combinadas com alvo em CTGs é imperativa para o tratamento mais eficaz contra esse tumor incurável.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; MELO-ESCOBAR, MARIA ISABEL; PRADO, MARIANA BRANDAO; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Chaperones and Beyond as Key Players in Pluripotency Maintenance. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 7, AUG 2 2019. Citações Web of Science: 0.

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