Papel da proteína prion celular na resistência a temozolomida: ênfase nos processos modulados por hipóxia

• Processo: 19/12710-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Marilene Hohmuth Lopes
• Beneficiário: Rebeca Piatniczka Iglesia
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/15557-4 - Proteína prion e seus ligantes: potenciais alvos para terapia baseada em células-tronco de glioblastoma, AP.JP2
• Bolsa(s) vinculada(s): 20/03714-8 - Proteína prion celular na biologia de células-tronco de glioblastoma: papel na aquisição de resistência a temozolomida, BE.EP.PD
• Assunto(s): Células-tronco neoplásicas Células-tronco Glioblastoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: célula-tronco | glioblastoma | Proteína Prion Celular | Células-tronco tumorais

Resumo

O glioblastoma multiforme (GBM), o tipo mais agressivo de tumor cerebral em adultos, é iniciado e mantido por uma subpopulação de células tumorigênicas denominadas células-tronco de glioblastoma (CTGs) que contribuem para a progressão e resistência à terapia. Na terapia de GBM o agente alquilante temozolomida (TMZ) é utilizado, porém é frequente a ocorrência de resistência. Um dos mecanismos de resistência à TMZ envolve a modulação da expressão da enzima MGMT pelo fator Induzido por Hipóxia 1± (HIF1±) em CTGs, uma molécula altamente expressa em nichos de CTGs que promove a sobrevivência celular através da indução da expressão de proteínas anti-apoptóticas. Dados recentes do nosso grupo demonstram que o bloqueio da interação entre a proteína prion celular (PrPC) e um de seus principais ligantes, a co-chaperona (Heat shock organizing protein - HOP) com o uso do peptídeo HOP230-245 é capaz de inibir a autorrenovação de CTGs e o crescimento de glioblastomas in vivo. O silenciamento de PrPC diminui a expressão de marcadores de células-tronco, capacidade de autorrenovação e a tumorigênese de CTGs. Interessantemente, um peptídeo de PrPC que mimetiza o sítio de interação com HOP (PrPC106-126) é capaz de induzir a expressão de HIF1± que por sua vez promove a proteção contra morte celular. Considerando estes dados em conjunto, este estudo visa identificar a participação de PrPC na resistência a TMZ de CTGs mediada por HIF1±. Além disso, avaliaremos o potencial do peptídeo HOP230-245 em sensibilizar CTGs à TMZ, uma vez que ao se ligar a PrPC no sítio específico 106-126 poderá competir com outras moléculas ligantes de PrPC por este domínio e inibir funções moduladas por essas interações. Ensaios preliminares em culturas de linhagem de glioblastoma enriquecidas com células-tronco sugerem que o tratamento com HOP230-245 associado a TMZ aumenta a morte celular comparada a TMZ ou ao peptídeo isolados, sensibilizando as células ao tratamento com TMZ e aumentando sua eficiência. Finalmente, a busca por estratégias terapêuticas combinadas com alvo em CTGs é imperativa para o tratamento mais eficaz contra esse tumor incurável.

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; PRADO, MARIANA BRANDAO; ALVES, RODRIGO NUNES; ESCOBAR, MARIA ISABEL MELO; FERNANDES, CAMILA FELIX DE LIMA; FORTES, AILINE CIBELE DOS SANTOS; SOUZA, MARIA CLARA DA SILVA; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; CANGIANO, GIOVANNI; SOARES, SAMUEL RIBEIRO; et al. Unconventional Protein Secretion in Brain Tumors Biology: Enlightening the Mechanisms for Tumor Survival and Progression. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 10, p. 17-pg., 2022-06-15. (21/05287-2, 21/13114-0, 18/15557-4, 19/14741-9, 19/11097-1, 20/03714-8, 20/04687-4, 19/12710-9, 17/26158-0, 20/07450-5, 19/06971-4, 20/05443-1, 21/13070-3)

PRADO, MARIANA BRANDAO; MELO ESCOBAR, MARIA ISABEL; ALVES, RODRIGO NUNES; COELHO, BARBARA PARANHOS; FERNANDES, CAMILA FELIX DE LIMA; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Prion Protein at the Leading Edge: Its Role in Cell Motility. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 18, p. 18-pg., 2020-09-01. (19/14952-0, 19/11097-1, 19/14741-9, 17/26158-0, 19/12710-9, 18/15557-4, 20/07450-5, 20/04687-4)

DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; MELO-ESCOBAR, MARIA ISABEL; PRADO, MARIANA BRANDAO; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Chaperones and Beyond as Key Players in Pluripotency Maintenance. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 7, AUG 2 2019. (18/15557-4, 17/26158-0, 18/19320-9, 19/12710-9, 19/11097-1, 17/20271-0)

ALVES, RODRIGO NUNES; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; PRADO, MARIANA BRANDAO; MELO ESCOBAR, MARIA ISABEL; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; FERNANDES, CAMILA FELIX DE LIMA; COELHO, BARBARA PARANHOS; FORTES, AILINE CIBELE; LOPES, MARILENE HOHMUTH. A New Take on Prion Protein Dynamics in Cellular Trafficking. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 20, OCT 2020. (20/07450-5, 17/26158-0, 19/14952-0, 19/11097-1, 20/04687-4, 18/15557-4, 19/12710-9, 19/14741-9)

COELHO, BARBARA PARANHOS; DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; DA SILVA SOUZA, MARIA CLARA; MELO-ESCOBAR, MARIA ISABEL; ALVES, RODRIGO NUNES; PRADO, MARIANA BRANDAO; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; CANGIANO, GIOVANNI; MAZZARO, GIULIA LA ROCCA; et al. Multifaceted WNT Signaling at the Crossroads Between Epithelial-Mesenchymal Transition and Autophagy in Glioblastoma. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 10, NOV 12 2020. (19/14552-1, 19/14952-0, 17/26158-0, 20/04687-4, 19/06971-4, 19/11097-1, 19/12710-9, 20/07450-5, 18/15557-4, 19/14741-9)

IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; COELHO, BARBARA PARANHOS; PRADO, MARIANA BRANDAO; MELO ESCOBAR, MARIA ISABEL; DONA RODRIGUES ALMEIDA, GUSTAVO HENRIQUE; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Heat Shock Proteins in Glioblastoma Biology: Where Do We Stand?. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 20, n. 22, NOV 2019. (18/15557-4, 17/26158-0, 18/19320-9, 19/14952-0, 17/20271-0, 19/12710-9, 19/11097-1)