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Avaliação do efeito pleiotrópico da atorvastatina na regulação dos mecanismos epigenéticos nos genes específicos relacionados ao óxido nítrico em modelo experimental de hipertensão

Processo: 19/10748-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2019
Vigência (Término): 31 de julho de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia
Pesquisador responsável:Riccardo Lacchini
Beneficiário:Cezar Kayzuka Cotta Filho
Instituição-sede: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto (EERP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Farmacogenética   Óxido nítrico   Inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutases   Atorvastatina   Epigênese genética   Hipertensão   Regulação da expressão gênica

Resumo

O Óxido Nítrico (NO) é um potente vasodilatador, sendo uma das principais substâncias para manter o endotélio vascular integro e saudável. Óxido nítrico sintase (NOS) endotelial (eNOS - NOS III) controlam a pressão arterial e têm numerosos outros efeitos vasoprotetores e antiateroscleróticos. As estatinas possuem efeitos pleiotrópicos, aumentando a expressão da eNOS e, consequentemente, aumentam a síntese da NO e disponibilidade do NO nas células endoteliais. Dentre as estatinas, destaca-se a Atorvastatina, a qual induziu em modelos de câncer modificações epigenéticas globais. Objetivo: Avaliar os efeitos pleiotrópicos da atorvastatina na regulação dos mecanismos epigenéticos nos genes específicos relacionados ao óxido nítrico em modelo experimental de hipertensão. Objetivos específicos: A) Avaliar o curso temporal da hipertensão em relação às mudanças na regulação epigenética dos genes NOS3 em células endoteliais e células musculares lisas vasculares em ratos. B) Avaliar os efeitos do tratamento dose-dependente da Atorvastatina na regulação da metilação de NOS3 em animais hipertensos e sham, na presença ou ausência de pré-tratamento com um inibidor de metilação do DNA (decitabina / 5'aza-deoxicitidina). Material e métodos: Para realização dos experimentos serão realizados 2 protocolos experimentais. Para o desenvolvimento do estudo, serão utilizados ratos heterogênicos Wistar Hannover e estes serão induzidos ao quadro hipertensivo de model ode hipertensão renovascular (2K1C). Após tratamento, os animais serão eutanasiados e amostras de sangue e aorta serão coletados para estudo da reatividade vascular em anéis aórticos, determinação de nitrito, ensaio de atividade da DNA metil transferase 1, determinação da metilação do DNA nas regiões promotoras dos genes NOS3, determinação da expressão do gene NOS3 por qPCR, e Western Blotting. A análise dos resultados será realizada através ANOVA (Kruskal-Wallis para dados não paramétricos). (AU)