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Participação da Metilação do DNA no efeito antidepressivo rápido e sustentado induzido por canabidiol e ketamina

Processo: 18/15896-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2019
Vigência (Término): 31 de maio de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Francisco Silveira Guimaraes
Beneficiário:Amanda Juliana Sales
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/24304-0 - Novas perspectivas no emprego de fármacos que modificam neurotransmissores atípicos no tratamento de transtornos neuropsiquiátricos, AP.TEM
Assunto(s):Metilação de DNA   Ketamina   Depressão   Canabidiol

Resumo

A ketamina tem sido amplamente estudada como droga com ação antidepressiva rápida e eficaz em pacientes resistentes aos tratamentos convencionais disponíveis. Recentemente, demonstramos que o Canabidiol (CBD), assim como a ketamina, apresenta efeito tipo-antidepressivo rápido e sustentado em diferentes modelos animais. No entanto, os mecanismos envolvidos nesses efeitos ainda não são conhecidos. Tem sido atribuído um papel importante para os mecanismos epigenéticos, tal como a metilação do DNA, regulada pelas enzimas DNA metiltransferases (DNMTs), na neurobiologia da depressão e no efeito de drogas antidepressivas. De fato, o estresse altera a metilação do DNA, enquanto que o tratamento com inibidores de DNMTs (5-AzaD ou RG108), assim como com antidepressivos convencionais, atenuam essas modificações em estruturas límbicas associadas a depressão. No entanto, não se sabe se o efeito comportamental da Ketamina e do Canabidiol estaria associado a alterações na metilação de genes relacionados a resposta ao estresse e à depressão. Diante disso, este trabalho testará a hipótese de que o tratamento agudo com essas drogas induziria alterações comportamentais associadas a modificações na metilação do DNA de diferentes genes relacionados ao estresse em estruturas límbicas, como hipocampo e córtex pré-frontal. Para tanto, ratos serão submetidos ao modelo do desamparo aprendido (pré-teste, PT, dia 1, grupo estressado receberá choques inescapáveis e grupo habituado não receberá choques) e, imediatamente ou seis dias depois, receberão injeção sistêmica aguda de CBD (30 mg/kg, dose efetiva previamente conhecida), Ketamina (15, 30 e 60 mg/kg, dose efetiva a ser determinada) ou veículo. Seis dias após o PT (dia 7), os animais serão submetidos a sessão teste. Portanto os animais serão divididos em estressados e habituados e subdivididos em 3 grupos: droga agudo dia 1, droga agudo dia 7 ou veículo. A análise da metilação do DNA gene-específica será realizada através do sistema Illumina, e os níveis de RNAm serão avaliados através de qPCR-RT.

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