Estudo do papel modulador da proteína Klotho na sinalização neuroinflamatória em camundongos

• Processo: 19/10044-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Elisa Mitiko Kawamoto Iwashe
• Beneficiário: Jessika Cristina Bridi
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 16/07427-8 - Envelhecimento e neuroproteção: ações da proteína Klotho no metabolismo energético, sinalização da Na,K-ATPase e respostas adaptativas no sistema nervoso central, AP.TEM
• Assunto(s): Neurofarmacologia Neuroinflamação Proteína Klotho Envelhecimento Doenças neurodegenerativas Disfunção cognitiva Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: deficit cognitivo | Envelhecimento | Klotho | Neurodegeneração | Neuroinflamação | Neuroproteção | Neurofarmacologia

Resumo

O aumento da expectativa de vida da população mundial gera a necessidade de compreender o processo de envelhecimento. Este processo induz alterações das funções orgânicas em diferentes níveis de complexidade biológica que estão diretamente relacionados com o surgimento de doenças. Na década de 90, descobriu-se que a deleção do gene que codifica a proteína Klotho, em roedores, diminuiu drasticamente os níveis desta proteína levando a uma redução de ~90% da longevidade. Além disso, observou-se o surgimento precoce de síndromes relacionadas ao envelhecimento, tais como: Arteriosclerose, Osteoporose, atrofia da pele, Enfisema Pulmonar, redução de sinapses no hipocampo, déficit no transporte axonal, degeneração hipocampal e de neurônios motores, e declínio cognitivo. Corroborando com estes resultados, demonstrou-se que a superexpressão da Klotho aumenta a expectativa de vida de roedores em 30%, além de promover potencialização da cognição e memória. A proteína Klotho é expressa principalmente nos túbulos distais dos rins, no plexo coroide e em algumas regiões do Sistema Nervoso Central (SNC), incluindo células de Purkinje do cerebelo e no hipocampo. Em tecido renal, a Klotho apresentou um papel anti-inflamatório através da inibição da ativação do fator nuclear ºB (NF-ºB) e a subsequente produção de citocinas inflamatórias em resposta ao estímulo do fator de necrose tumoral (TNF-±). Levando em conta o papel de Klotho na inflamação renal, este projeto propõe investigar o papel neuroprotetor de Klotho frente a neuroinflamação aguda induzida pelo agente inflamatório lipopolissacarídeo (LPS) no cérebro de camundongos. Serão avaliadas as respostas adaptativas comportamentais relacionadas ao déficit cognitivo e de memória induzidos pelo LPS frente ao tratamento com Klotho. Além disso, analisaremos a capacidade da proteína Klotho em modular a atividade e plasticidade sináptica através da técnica de eletrofisiologia. Estas abordagens serão complementadas com a avaliação de respostas bioquímicas relacionadas a neuroinflamação e plasticidade no hipocampo, córtex pré-frontal e cerebelo, estruturas as quais sofrem alterações nos níveis de NFºB. Visto que a neuroinflamação é considerada um evento chave no estabelecimento, desenvolvimento e progressão de inúmeras doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Doença de Parkinson e Esclerose Lateral Amiotrófica. Os resultados obtidos neste projeto contribuirão para a descoberta de novos alvos moleculares que possam ser utilizados no desenvolvimento de terapias que visem amenizar ou até reverter doenças neurodegenerativas. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

NAGY, GABRIELA SPINA; KAWAMOTO, ELISA MITIKO; BRIDI, JESSIKA CRISTINA. The role of PTEN signaling in synaptic function: Implications in autism spectrum disorder. Neuroscience Letters, v. 759, AUG 10 2021. (20/08005-5, 16/07427-8, 19/12974-6, 19/10044-1)

BIANCHINI, MATHEUS C.; SOARES, LUIZ F. W.; SOUSA, JOAO M. F. M.; RAMBORGER, BRUNA P.; GAYER, MATEUS C.; BRIDI, JESSIKA C.; ROEHRS, RAFAEL; PINTON, SIMONE; ASCHNER, MICHAEL; AVILA, DAIANA S.; et al. MeHg exposure impairs both the catecholaminergic and cholinergic systems resulting in motor and non-motor behavioral changes in Drosophila melanogaster. Chemico-Biological Interactions, v. 365, p. 10-pg., 2022-08-24. (19/10044-1)

YSHII, LIDIA M.; MANFIOLLI, ADRIANA O.; DENADAI-SOUZA, ALEXANDRE; KINOSHITA, PAULA F.; GOMES, MARCELO D.; SCAVONE, CRISTOFORO. Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 interaction with alpha-synuclein enhances cell death through the Nuclear Factor-kB pathway. IBRO REPORTS, v. 9, p. 218-223, DEC 2020. (12/07784-4, 11/10303-5, 14/24951-7, 09/12375-3, 18/01308-2, 16/07427-8, 19/10044-1, 18/14289-6, 13/22196-4)