Elucidando o papel das enzimas metabólicas reguladas por mTORC1 no lúpus eritematoso sistêmico

• Processo: 19/08367-7
• Linha de fomento: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Vigência (Início): 21 de junho de 2019
• Vigência (Término): 20 de março de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Alexandra Ivo de Medeiros
• Beneficiário: Alexandra Ivo de Medeiros
• Anfitrião: Jeffrey C Rathmell
• Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Local de pesquisa : Vanderbilt University (VU), Estados Unidos
• Assunto(s): Lúpus eritematoso sistêmico Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas Proteína 9 associada à CRISPR

Resumo

A patogênese de lúpus eritematoso sistêmico (LES) é mediada pela produção de auto-anticorpos contra componentes nucleares e fosfolipídicos, desempenhando um papel -chave no dano tecidual. No entanto, a ativação de células T CD4+ também tem sido fortemente associada à patogênese do LES. Vários estudos demonstram que pacientes com LES apresentam uma frequência aumentada de células T CD4 + IL-17 +, bem como altos níveis séricos de IL-6, IL-23 e IL-17. A ativação da via mTOR parece desempenhar um importante papel na diferenciação das células T CD4+, tanto em modelos experimentais, como em paciente com LES. Um recente estudo demonstrou que o tratamento com inibidor de mTOR em pacientes com LES, que não respondem a drogas convencionais, resultou na melhora dos sintomas da doença, promoveu a expansão das células T reguladoras CD4 + CD25 + FoxP3 + bem como a inibição de IL-17 e IL-4. Embora a rapamicina pareça ser um tratamento efetivo a curto prazo em pacientes com LES, o bloqueio de mTORC pode comprometer as funções metabólicas das células a longo prazo. Estudos recentes visam elucidar distúrbios metabólicos no contexto de doenças autoimunes e, consequentemente, descobrir promissores alvos terapêuticos. O objetivo deste estudo será investigar se a inibição ou deleção de genes, regulados por mTORC1, que codificam enzimas das vias glicolíticas, das pentoses fosfato (PPP) e da síntese de lipídios / esteróis poderiam inibir a diferenciação de Th17 em camundongos e em pacientes com lúpus. Além disso, a expressão desses genes também será determinada em células T de pacientes com LES ativo (LES-A) ou inativo (LES I) para correlacionar com a gravidade ou a progressão da doença, como promissores biomarcadores