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Papel das histonas na disfunção cardíaca na cardiomiopatia induzida por sepse

Processo: 19/13751-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2019
Vigência (Término): 31 de outubro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia
Pesquisador responsável:Cristina Antoniali Silva
Beneficiário:Murilo Eduardo Graton
Supervisor no Exterior: Francis Joseph Miller
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia (FOA). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araçatuba. Araçatuba , SP, Brasil
Local de pesquisa : Duke University, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:17/18436-0 - Estudo dos mecanismos pós-translacionais envolvidos no aumento da biodisponibilidade de óxido nítrico em ratos espontaneamente hipertensos tratados com apocinina, BP.DR
Assunto(s):Sepse

Resumo

A sepse é uma síndrome de anormalidades fisiológicas, patológicas e bioquímicas induzidas por uma infecção. A maior causa de morbidade e mortalidade na sepse é a disfunção cardíaca. Durante a sepse, histonas podem ser liberadas na circulação devido ao extenso quadro de inflamação e morte celular. Os níveis de histonas circulantes estão correlacionados à severidade da doença e são as principais mediadoras na disfunção miocárdica em pacientes sépticos. As histonas extracelulares medeiam o dano tecidual através de múltiplos mecanismos. As histonas também aumentam a produção de ânion superóxido e a geração de espécies reativas de oxigênio mediada pela enzima NAD(P)H oxidase (NOX) 1. Cultura de cardiomiócitos de ratos (H9c2) expostos a histonas de timo bovino (HTB) apresentaram um aumento concentração depende nos níveis de ânion superóxido mitocondriais. No entanto, os mecanismos detalhados da geração de espécies reativas de oxigênio após o dano no DNA ainda não foram completamente elucidados. O objetivo deste estudo é explorar os potenciais mecanismos da produção de ERO mitocondriais em cardiomiócitos e a disfunção cardíaca mediada por histonas em modelos in vivo e in vitro de cardiomiopatia induzida por sepse. Células H9c2 serão tratadas com HTB para analisar o dano mitocondrial e as fontes geradoras de ERO. Corações isolados serão utilizados para testar o efeito de histonas circulantes na função cardíaca, oxidantes e antioxidantes mitocondriais e o papel das NOX na disfunção cardíaca induzida por histonas. Camundongos serão submetidos a ligação e puntura cecal para indução de sepse e análise da função ventricular esquerda. Os resultados obtidos serão expressos como média ± EPM e comparados entre os grupos. O teste estatístico mais apropriado será aplicado para cada tipo de comparação, usando software estatístico apropriado. O nível de significância de p < 0,05 será adotado para considerar as diferenças estatisticamente diferentes.