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Estudo da participação do citoesqueleto de actina e tubulina no reparo de danos no DNA de gliomas após tratamentos com radiação gama

Processo: 19/05736-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de agosto de 2019
Vigência (Término): 31 de julho de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Fábio Luis Forti
Beneficiário:Giovanna Duo Cardella
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Instabilidade genômica   Citoesqueleto   Reparo do DNA   Radiação ionizante   Radiação gama   Linhagem celular   Tubulina (proteína)   Glioblastoma

Resumo

Glioblastoma (GBM) é um tipo de tumor primário muito comum em adultos que apresenta alto grau de malignidade caracterizada por necrose avançada, alta taxa de proliferação celular e resistência às terapias geralmente utilizadas - radio e quimioterapia. Sabe-se que GBMs apresentam uma dinâmica diferenciada de citoesqueleto com maior expressão de proteínas como actina e tubulina, o que está intimamente relacionado com a alta capacidade de migração, proliferação e invasão que caracterizam este tipo de tumor, além do fato de cerca de 30% dos gliomas apresentarem mutação no gene supressor de tumor p53. Não existem muitos estudos que relacionem diretamente o citoesqueleto com vias de reparo de DNA, mas estudos preliminares realizados em nosso laboratório demonstraram que a desestabilização do citoesqueleto de actina e tubulina provocou a sensibilização de glioblastomas à radiação ionizante. A combinação despolimerização de F-actina e microtúbulos com tratamento usando radiação gama reduziu a proliferação celular e a sobrevivência, com respostas diferentes para cada linhagem celular: a perturbação da actina provocou efeito aditivo na célula p53 mutada, enquanto a desestabilização dos microtúbulos provocou efeito sinérgico e muito mais evidente. Conhecendo-se a resposta proliferativa das células quanto à sensibilidade frente aos tratamentos combinados, pretende-se investigar o papel do citoesqueleto no reparo de danos propriamente dito, avaliando-se a formação de focos de proteínas de reparo, como pH2AX e 53BP1, após a exposição das células às drogas desestabilizadoras de actina e tubulina e em seguida expondo-as a radiação gama. Também se pretende avaliar a expressão e fosforilação de outras proteínas da via de DDR nas mesmas condições, além de se investigar a influência dos tratamentos no reparo global de DNA. Dessa forma buscamos reafirmar o citoesqueleto de actina e tubulina como um potencial alvo terapêutico em conjunto com tratamentos genotóxicos convencionais na reversão da resistência de glioblastomas.