Influência da gravidez associada com HIV na atividade dos transportadores P-gp, BCRP e OATP em pacientes em tratamento com Raltegravir

• Processo: 19/13401-0
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2019
• Vigência (Término): 31 de agosto de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Clínica
• Pesquisador responsável: Vera Lúcia Lanchote
• Beneficiário: Igor Pavão Apolinario da Silva
• Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/05616-3 - Farmacocinética clínica em doenças infecciosas, AP.TEM
• Assunto(s): Farmacocinética Gravidez HIV Raltegravir Fármacos Cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas Técnicas in vitro

Resumo

Os transportadores de membrana são determinantes em todos os processos da farmacocinética e de maneira especial na transferência placentária de medicamentos. Oefeito da gravidez na expressão e atividade dos transportadores de membrana ainda permanece como uma lacuna da literatura. Com isso, o presente estudo visa avaliar ainfluência da gravidez associada com HIV na atividade dos transportadores P-gp, BCRPe OATP em pacientes em tratamento com raltegravir (RAL) através da administraçãodos fármacos marcadores fexofenadina (P-gp e OATP) e rosuvastatina (BCRP eOATP). O RAL foi introduzido recentemente no Brasil como fármaco de primeiraescolha para tratamento de gestantes portadoras de HIV devido a rápida redução nonúmero de cópias do vírus e a baixa incidência de efeitos colaterais. O RAL émetabolizado predominantemente pela UGT1A1 e minoritariamente pela UGT1A9 eUGT1A3. Estudos in vitro indicam que o RAL também é um substrato de P-gp e BCRP.Portanto, o presente trabalho irá identificar o papel destes transportadores na eliminaçãodo RAL em grávidas, empregando dados de estudos in vitro e a extrapolação in vitro-invivo através do desenvolvimento de um modelo PBPK (do inglês, physiologically basedpharmacokinetic model). Além disso, será desenvolvido pela primeira vez um modelo de farmacocinética populacional do RAL em grávidas portadoras de HIV a fim deidentificar fontes de variação interindividual na farmacocinética deste medicamento. As pacientes portadoras de HIV sob uso crônico de RAL (tratamento por pelo duassemanas) serão avaliadas em dois momentos distintos, durante o terceiro trimestre da gravidez e no pós-parto. Serão administrados simultaneamente os fármacos marcadores fexofenadina (dose única de 60 mg) e rosuvastatina (dose única de 5 mg) juntamente com RAL (400 mg/12 h). Amostras de sangue (5 mL por coleta) serão coletadas nointervalo de dose do RAL (zero; 0,5; 1; 2; 3; 4; 6; 8 e 12 h) e nos tempos 16 e 24 h. Aurina será coletada no intervalo de dose de 12 h do RAL. No momento do parto serão obtidas amostras do cordão umbilical e do sangue da mãe para estudo de transferênciaplacentária do RAL. As concentrações de fexofenadina, rosuvastatina, RAL emetabólito do RAL (RAL-GLU) serão avaliadas em amostras biológicas por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a espectrômetro de massas (LC-MS/MS). As gestantes serão genotipadas para o polimorfismo UGT1A1*28. Nasegunda etapa do trabalho, estudos in vitro serão conduzidos empregando microssomashepático humanos para obtenção do K m e V max do RAL frente a enzima UGT1A1.Estudos serão conduzidos para obtenção de P app , K m e V max do RAL frente aotransportador P-gp e BCRP. Os dados serão incorporados ao modelo PBPK.