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Investigação dos efeitos da citocina IL-17A sobre células neurais humanas e no Transtorno do Espectro Autista

Processo: 18/25967-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2019
Vigência (Término): 31 de agosto de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Andréa Laurato Sertié
Beneficiário:Ana Karolyne Santos Gomes
Instituição-sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Transtorno do espectro autista   Células-tronco pluripotentes induzidas   Neurologia   Neurodesenvolvimento

Resumo

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma patologia que acomete o neurodesenvolvimento caracterizada pelo déficit na comunicação e interação social, e por comportamento estereotipado e repetitivo. Sua etiologia ainda não é completamente entendida na maioria dos casos, porém é amplamente associada a um quadro genético e ambiental heterogêneo. Entre os fatores de risco ambientais, doenças infecciosas da mãe durante a gravidez levando a uma condição chamada de Ativação Imune Materna (do inglês, Maternal Immune Activation, MIA) tem sido apontada como um fator de risco ao TEA na prole. Ainda, tem sido sugerido que MIA associada à uma genética de predisposição ao TEA podem agir juntas conferindo maior risco de desenvolvimento do transtorno. Estudos recentes em modelos animais da MIA sugerem que a interleucina 17a (IL-17a) materna desempenha papel fundamental na etiologia de alterações da citoarquitetura cerebral e do comportamento associado ao TEA na prole. Contudo, os mecanismos celulares e moleculares pelos quais a IL-17a atua para causar esses fenótipos são ainda pouco compreendidos. Este projeto tem como objetivos verificar se a IL-17a atua sobre a proliferação e a diferenciação de células neurais humanas, quais são as vias de sinalização intracelular que são ativadas por IL-17a que estão relacionadas com esses fenótipos celulares, e se o aumento de IL-17a associado a um background genético de risco para o TEA podem agir juntos para "amplificar" alterações em células neurais humanas. Para isso, utilizaremos como modelo experimental células neuroprogenitoras (NPCs) derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas de pacientes com TEA e indivíduos controles, as quais serão tratadas com veículo ou com IL-17a em concentrações e tempos diversos. Realizaremos medida da proliferação das NPCs e da sua diferenciação para neurônios, astrócitos e oligodendrócitos. Analisaremos a expressão gênica e proteica de componentes das vias clássicas de sinalização intracelular que são ativadas por IL-17a, assim como de componentes da via mTORC1, cuja desregulação já foi fortemente associada tanto à MIA como ao TEA.