Determinação de propriedades farmacocinéticas no início do descobrimento de fármacos: avaliação de compostos antitripanosoma promissores e hit-to-lead optimization

• Processo: 19/14167-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2020
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2021
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: João Paulo dos Santos Fernandes
• Beneficiário: Marina Themoteo Varela
• Supervisor: Kevin David Read
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Dundee, Escócia
• Vinculado à bolsa: 18/03918-2 - Avaliação da atividade antiparasitária e da citotoxicidade de derivados de produtos naturais em Trypanosoma cruzi: planejamento e síntese de análogos potencialmente superiores, BP.DR
• Assunto(s): Química médica Técnicas in vitro Farmacocinética Modificação molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Admet | avaliação de propriedades farmacocinéticas | Ensaios in vitro | Modificações Moleculares | Química Medicinal | Química Farmacêutica Medicinal

Resumo

O tratamento atualmente disponível para a doença de Chagas é pouco eficaz durante a fase crônica, relativamente tóxico e de longa duração. Na busca por fármacos mais toleráveis, eficazes e de menor custo para os pacientes, a serie LINS03está sendo desenvolvida pelo nosso grupo nos últimos 5 anos como agentes antiparasitários e, até o momento, mais de 50 compostos foram sintetizados e testados. Dentre eles, alguns se foram considerados candidatos promissores para futuro desenvolvimento, entretanto, o maior foco foi do ponto de vista farmacodinâmico (i.e. eficácia), e problemas relacionados à solubilidade foram identificados, o que limita a potencial eficácia in vivo. Considerando este cenário, o projeto propõe avaliação in vitro dos compostos da série LINS03 no laboratório de DMPK da Universidade de Dundee (Drug Discovery Unit), para obter informações estruturais desses compostos visando guiar o planejamento de compostos com maior eficácia contra T. cruzi. A avaliação da solubilidade em meios relevantes, lipofilicidade, permeabilidade em modelo de PAMPA, ligação às proteínas plasmáticas e estabilidade no plasma e microssomos hepáticos será realizada. Os resultados certamente fornecerão informações importantes a serem consideradas no planejamento de novos compostos e também selecionar os mais promissores para futuros ensaios in vivo. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

VARELA, MARINA T.; AMARAL, MAIARA; ROMANELLI, MAIARA M.; LEVATTI, ERICA V. DE CASTRO; TEMPONE, ANDRE G.; FERNANDES, JOAO PAULO S.. Optimization of physicochemical properties is a strategy to improve drug-likeness associated with activity: Novel active and selective compounds against Trypanosoma cruzi. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 171, p. 12-pg., 2022-04-01. (21/04464-8, 19/14167-0, 18/03918-2, 20/03637-3, 19/24028-8)

VARELA, MARINA T.; ROMANELLI, MAIARA; AMARAL, MAIARA; TEMPONE, ANDRE G.; FERNANDES, JOAO PAULO S.. Piperazine amides with desirable solubility, physicochemical and drug-like properties: Synthesis and evaluation of the anti-Trypanosoma cruzi activity. SAUDI PHARMACEUTICAL JOURNAL, v. 31, n. 7, p. 9-pg., 2023-06-01. (21/04464-8, 19/24028-8, 19/14167-0, 18/03918-2)