Avaliação da expressão proteica de DLL-3 e ASCL-1 como nova perspectiva em biomarcadores para o diagnóstico precoce dos carcinomas pulmonares de pequenas células

• Processo: 19/12151-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2019
• Vigência (Término): 31 de julho de 2022
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
• Pesquisador responsável: Vera Luiza Capelozzi
• Beneficiário: Tabatha Gutierrez Prieto Martins Rocha
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/20403-6 - Marcadores biomoleculares de proliferação e remodelamento em doenças respiratórias agudas e crônicas: promissores alvos terapêuticos, AP.TEM
• Assunto(s): Diagnóstico Imuno-histoquímica Imunoterapia Biomarcadores Neoplasias pulmonares Pneumopatias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: biomarcadores | Câncer de Pulmão | Carcinomas de Pequenas Células | diagnóstico | imunohistoquimica | imunoterapia | Patologia Pulmonar

Resumo

O carcinoma pulmonar de pequenas células (NSCL) representa, aproximadamente, 13% dos casos de neoplasia pulmonar, possui comportamento muito agressivo, frequentemente apresenta-se metastático no momento do diagnóstico, e raramente é considerada a ressecção cirúrgica terapêutica. Em relação ao prognóstico, apresenta a pior taxa de sobrevida média estimada em 5 anos > 5%. Apesar da tentativa de muitos estudos clínicos na busca de novas terapias, não houve avanço significativo acerca desses tumores nos últimos 30 anos. Diante desse cenário hostil, se faz necessário ultrapassar as barreiras, como a falta de marcadores capazes de realizar o diagnóstico precoce da doença e o fator limitante da progressão rápida e metastática do tumor que se encontra associada à escassez de conhecimento acerca dos mecanismos relacionados à aquisição de resistência às terapias. Na busca de possíveis candidatos a biomarcadores como alvo terapêutico e preditivo nos NSCLC, neste trabalho pretende-se avaliar a expressão de proteínas que participam de vias de sinalização importantes na iniciação e promoção tumoral, como DLL-3 e ASCL-1. Essas proteínas encontram-se altamente expressas no tecido tumoral dos pacientes e possuem papel crucial na evolução neoplásica. O DLL-3 (Delta-like protein 3) é um dos ligantes da família NOTCH, e parece ser alvo direto do fator transcricional ASCL-1, que encontra-se diretamente envolvido na iniciação tumoral dos CPPC. A ativação da via de sinalização Notch, em alguns tipos de tumores, como em CPNPC, pode estimular a oncogênese, entretanto, nos carcinomas neuroendócrinos, atua como supressor tumoral. Contudo, o DLL-3 apresenta-se altamente expresso na maioria dos CPPC e inibe o receptor da via Notch, promovendo a tumorigênese. Nesse contexto, o DLL-3 desponta como possível candidato a biomarcador preditivo e alvo terapêutico. Alguns estudos clínicos, em andamento, têm demonstrado resultados promissores em testes com uma droga anti-DLL-3 (rovalpituzumab tesirine - Rova-T). Nesse mesmo contexto, este trabalho propõe analisar a prevalência do DLL-3 nos pacientes envolvidos no estudo, para que seja avaliada a viabilidade dessa terapêutica. O fator de transcrição ASCL-1 (Achaete-scute complex homolog-1) encontra-se altamente expresso nos CPPC e exerce um papel crucial na iniciação tumoral, regulando a sinalização de Notch, e participando da ativação de oncogenes, como MYCL1, RET, SOX2. Pela importância atribuída, o ASCL-1 será alvo de estudo nessa pesquisa, como biomarcador preditivo nos CPPC. A análise da expressão de DLL-3 e ASCL-1 nos tecidos tumorais será realizada pela técnica de imuno-histoquímica e o resultado da quantificação será correlacionado com as variáveis clinicopatológicas dos pacientes. Espera-se que com os resultados dessa pesquisa possamos desvendar possíveis candidatos a biomarcadores preditivos nos CPPC, bem como corroborar com o avanço na sobrevida global dos pacientes.Quantificar a presença de DLL-3 e ASCL-1 no tecido tumoral de pacientes diagnosticados com NSCL, através da técnica de imuno-histoquímica, como biomarcadores no diagnóstico precoce da doença; relacionar a expressão de DLL-3 e ASCL-1 no tecido tumoral com o grau de extensão da neoplasia; avaliar a prevalência de DLL-3 no tecido tumoral dos pacientes diagnosticados com CPPC, analisando possíveis candidatos à nova terapia anti-DLL-3 (Rova-T), ainda em testes clínicos; e correlacionar a expressão de DLL-3 e ASCL-1 no tecido tumoral com as variáveis clinicopatológicas, como tabagismo, idade, sexo, recidiva, tratamento e estadiamento para verificar o impacto na sobrevida do paciente.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PRIETO, TABATHA GUTIERREZ; MACHADO-RUGOLO, JULIANA; BALDAVIRA, CAMILA MACHADO; VELOSA, ANA PAULA PEREIRA; TEODORO, WALCY ROSOLIA; AB SABE, ALEXANDRE MUXFELDT; CAPELOZZI, VERA LUIZA. The Fibrosis-Targeted Collagen/Integrins Gene Profile Predicts Risk of Metastasis in Pulmonary Neuroendocrine Neoplasms. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 11, AUG 11 2021. (18/20403-6, 19/12151-0)

PRIETO, TABATHA GUTIERREZ; BALDAVIRA, CAMILA MACHADO; MACHADO-RUGOLO, JULIANA; FARHAT, CECILIA; RIBEIRO OLIVIERI, ELOISA HELENA; DE SA, VANESSA KAREN; ABILIO DA SILVA, EDUARDO CAETANO; BALANCIN, MARCELO LUIZ; AB SABER, ALEXANDRE MUXFELDT; TAKAGAKI, TERESA YAE; et al. Pulmonary Neuroendocrine Neoplasms Overexpressing Epithelial-Mesenchymal Transition Mechanical Barriers Genes Lack Immune-Suppressive Response and Present an Increased Risk of Metastasis. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 11, AUG 30 2021. (18/20403-6, 19/12151-0)