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Síntese e avaliação de 4-Hidroxiderricina (4-HD) e seus análogos como potenciais agentes contra a tuberculose

Processo: 19/11979-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2019
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Luis Octávio Regasini
Beneficiário:Reinaldo dos Santos Theodoro
Instituição-sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Antibacterianos   Produtos naturais   Tuberculose   Química médica   Mycobacterium

Resumo

Os tuberculostáticos são fármacos cruciais à manutenção da expectativa de vida, principalmente dos pacientes HIV-positivos. Inúmeras razões justificam a necessidade por novos agentes antimicobacterianos, destacando-se a elevada taxa de morbimortalidade da tuberculose. O recrudescimento de cepas multi-fármaco resistentes (MDR-TB) e extensivamente-fármaco resistentes (XDR-TB), somado às características morfofisiológicas do Mycobacterium tuberculosis, bem como das diferentes formas fenotípicas (ativo ou latente), também representam desafios à descoberta de tuberculostáticos. Dessa forma, esforços são prementes para descobrir e desenvolver tuberculostáticos com padrões estruturais e mecanísticos inovadores. O presente projeto tem como objetivo a síntese e avaliação biológica de 4-hidroxiderricina (4-HD), uma chalcona C-prenilada, di-hidroxilada e monometoxilada com potente atividade antibacteriana, porém com atividade antimicobacteriana inexplorada. A estratégia sintética incluirá reações de iodação, metilação e acoplamento de Suzuki. A potência antimicobacteriana será determinada contra cepa H37Rv sensível e isolados clínicos MDR-TB e XDR-TB, indicando valores de Concentração Inibitória Mínima (CIM). As substâncias antimicobacterianas (CIM H37Rv d 10 ¼M) terão sua toxicidade avaliada contra células eucarióticas, incluindo macrófagos murinos (J774A.1), fibroblastos de pulmão humanos (MRC-5) e hepatócitos humanos (HepG2), determinando seu índice de seletividade (IS = CI50 (eucarioto) / CIM (H37Rv). As chalconas que apresentarem valores de IS (macrófago) > 10 serão selecionadas para avaliação contra formas intramacrofágicas de M. tuberculosis Erdman.