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Análise estrutural das proteínas quinases PRPF4 and DYRK1B pertencentes à família CMGC e identificação de pequenos compostos inibidores

Processo: 19/14275-8
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2019
Vigência (Término): 31 de julho de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Acordo de Cooperação: CNPq - INCTs
Pesquisador responsável:Paulo Arruda
Beneficiário:André da Silva Santiago
Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/50897-0 - INCT 2014: Centro de Química Medicinal de Acesso Aberto, AP.TEM
Assunto(s):Proteínas quinases
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:bioquímica de proteínas | Chemical probe | Kinases | Bioquímica de Proteínas

Resumo

O genoma humano é composto por cerca de 520 quinases anotadas, responsáveis pela regulação de uma várias rotas bioquímicos. As proteínas quinase são transferases responsáveis por ligar o fosfato gama do trifosfato de adenosina (ATP) ao substrato, regulando sua atividade. As quinases formam um hub altamente dinâmico que regula os principais processos na sinalização, os quais respondem a vários estímulos externos. Muitas proteínas quinases estão associadas ao desenvolvimento e progressão de vários tipos de câncer. Eles são comumente um dos principais alvos da pesquisa para estudo e tratamento de células cancerosa. Nos últimos 20 anos, o FDA aprovou 48 inibidores de quinases, o que prova que as quinases são um importante alvo de muitas doenças.Embora as drogas projetadas para quinases correspondam a aproximadamente 6% de todo os compostos aprovados pela FDA, a maioria das pesquisas se concentra em 25% de todas as proteínas quinases, enquanto a maioria delas permanece pouco estudada. Além disso, muitos dos medicamentos aprovados são poliquimioterápicos, tais como sunitinib e cabozantinib, o que significa que a ação nos alvos distantes pode levar a toxicidades e eventos adversos.Entre as quinases do grupo CMGC, gostaríamos de destacar a importância da investigação de PRPF4B e DYRK1B, que têm atraído interesse devido ao seu envolvimento no controle do ponto de checagem do fuso mitótico e na distribuição de cromátides e na regulação negativa do crescimento celular, interrupção do ciclo celular de fase e promoção de resistência celular aos quimioterápicos, respectivamente. As quinases inexploradas da família de DYRK e PRPF4 demonstraram participar da regulação de eventos importantes durante o ciclo celular. O DYRK1B tem recebido bastante importância devido ao seu papel na síndrome metabólica relacionada ao acúmulo de ácidos graxos abdominais e, mais recentemente, o DYRK1B demonstrou participar da regulação do crescimento celular, tendo como alvo o CCND1, uma proteína necessária para a transição do ciclo G1 / S. Com respeito a PRPF4, ela participa da regulação do pré-mRNA splicing e fuso checkpoint. A busca de inibidores para estas quinases pouco estudadas certamente trará um grande progresso no entendimento de como as células controlam a entrada na fase S e como elas se tornam mais suscetíveis/resistentes aos compostos quimioterápicos.Na tentativa de identificar pequenas moléculas capazes de inibir as quinases citadas, propomos o projeto atual para abordar algumas questões desconhecidas sobre PRPF4 e DYRK1B, como quais são os resíduos mais importantes para se obter uma inibição mais eficiente e quais são os efeitos da inibição em células cancerosa. Num esforço para acelerar a descoberta do inibidor da quinase, o Structural Genomics Consortium (SGC), junto com grupos de química medicinal e empresas farmacêuticas, são um exemplo de sucesso na elaboração de sondas químicas para algumas das quinases negligenciadas, como GAK, LIMK e AAK1. Nosso trabalho será baseado na identificação do inibidor de PRPF4 e DYRK1B em colaboração com a empresa farmacêutica Aché, que forneceu uma série de inibidores baseados em um arcabouço de benzotiofeno, previamente demonstrado capaz de inibir o PRPF4. A nova série de compostos será testada quanto à sua capacidade de inibir preferencialmente o PRPF4, usando a abordagem de bioquímica e biologia estrutural, em vez do DYRK1B, já que nossos resultados anteriores identificaram o DYRK1B como off-target.Estas questões abordadas neste serão investigadas usando ferramentas de biologia molecular e biologia estrutural. A identificação de pequenas moléculas para PRPF4 e DYRK1B será investigada por construções de clonagem projetadas para aumentar nossa taxa de sucesso em cristalizá-la e analisá-las usando ensaios de quinase. Esperamos que este projeto também apóie a identificação de pontos de partida para gerar inibidores específicos para cada uma dessas quinases como parte de um projeto colaborativo com o Ache

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SEGRETTI, NATANAEL D.; TAKARADA, JESSICA E.; FERREIRA, MARCOS A., JR.; SANTIAGO, ANDRE DA SILVA; TEODORO, BRUNO V. M.; DAMIAO, MARIANA C. F. C. B.; GODOI, PAULO H.; CUNHA, MICAEL R.; FALA, ANGELA M.; RAMOS, PRISCILA Z.; et al.

Discovery of novel benzothiophene derivatives as potent and narrow spectrum inhibitors of DYRK1A and DYRK1B

. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 68, p. 6-pg., . (19/14275-8, 21/04853-4, 13/50724-5, 16/25320-6, 14/50897-0)
SILVA, SUELEN FERNANDES; KLIPPEL, ANGELICA HOLLUNDER; RAMOS, PRISCILA ZONZINI; SANTIAGO, ANDREE DA SILVA; VALENTINI, SANDRO ROBERTO; BENGTSON, MARIO HENRIQUE; MASSIRER, KATLIN BRAUER; BILSLAND, ELIZABETH; COUNAGO, RAFAEL MIGUEZ; ZANELLI, CLESLEI FERNANDO. Structural features and development of an assay platform of the parasite target deoxyhypusine synthase of Brugia malayi and Leishmania major. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 14, n. 10, . (13/50724-5, 14/50897-0, 16/16970-7, 15/03553-6, 18/16672-1, 19/14275-8)
O'BYRNE, SEAN N.; SCOTT, JOHN W.; PILOTTE, JOSEPH R.; SANTIAGO, ANDRE DA S.; LANGENDORF, CHRISTOPHER G.; OAKHILL, JONATHAN S.; EDUFUL, BENJAMIN J.; COUNAGO, RAFAEL M.; WELLS, CARROW I.; ZUERCHER, WILLIAM J.; et al. In Depth Analysis of Kinase Cross Screening Data to Identify CAMKK2 Inhibitory Scaffolds. Molecules, v. 25, n. 2, . (13/50724-5, 19/14275-8, 14/50897-0)
PROFETA, GERSON S.; DOS REIS, CAIO V.; SANTIAGO, ANDRE DA S.; GODOI, PAULO H. C.; FALA, ANGELA M.; WELLS, CARROW I.; SARTORI, ROGER; SALMAZO, ANITA P. T.; RAMOS, PRISCILA Z.; MASSIRER, KATLIN B.; et al. Binding and structural analyses of potent inhibitors of the human Ca2+/calmodulin dependent protein kinase kinase 2 (CAMKK2) identified from a collection of commercially-available kinase inhibitors. SCIENTIFIC REPORTS, v. 9, . (19/14275-8, 14/50897-0, 17/05697-0, 13/50724-5, 16/09041-0)
EDUFUL, BENJAMIN J.; O'BYRNE, SEAN N.; TEMME, LOUISA; ASQUITH, CHRISTOPHER R. M.; LIANG, YI; PICADO, ALFREDO; PILOTTE, JOSEPH R.; HOSSAIN, MOHAMMAD ANWAR; WELLS, I, CARROW; ZUERCHER, WILLIAM J.; et al. Hinge Binder Scaffold Hopping Identifies Potent Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase Kinase 2 (CAMKK2) Inhibitor Chemotypes. Journal of Medicinal Chemistry, v. 64, n. 15, p. 10849-10877, . (19/14275-8, 13/50724-5, 14/50897-0)

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