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Síntese de derivados de 2-aminoacetonitrilas como fragmentos moleculares de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína

Processo: 19/14836-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de agosto de 2019
Vigência (Término): 31 de março de 2020
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Montanari
Beneficiário:Fernanda Pavani Silva
Instituição-sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/18009-4 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, AP.TEM
Assunto(s):Química médica   Síntese química   Cruzaína   Doença de Chagas

Resumo

A cruzaína, principal cisteíno protease do Trypanosoma cruzi, é uma enzima essencial para o ciclo de vida do parasito e tem sido usada no NEQUIMED/IQSC/USP para a identificação de novos agentes tripanossomicidas. As substâncias sintetizadas no NEQUIMED/IQSC/USP na era do projeto temático FAPESP #2013/18009-4, são ativas contra a cruzaína em concentrações de baixo-nanomolar até sub-nanomolar. Entretanto, a nem todos os inibidores que estão decorados com grupos eletrofílicos baseados em nitrilas têm apresentado a atividade esperada sobre o T. cruzi. Por exemplo, o inibidor de cruzaína Neq0570 que contém como grupo eletrofílico a 1-aminociclopropano-1-carbonitrila pelo qual a cruzaína tem elevada afinidade (pKiCz = 6,6) apresenta um valor de pEC50T. cruzi de 5,1. Isso significa que 1,5 unidades log foram perdidas na translação do ensaio bioquímico para o biológico. Por outro lado, o Neq0410 que comporta o grupo 2-amino-2-metilpropanonitrilo na mesma posição tem um pKiCz de 4,6 e um pEC50T. cruzi menor que 5 e, portanto, considerado inativo. A hipótese assim estabelecida motiva-nos a pesquisar melhor a substituição na posição 2 do grupo 2-aminocetonitrila com o objetivo de estabelecer eventual relação estrutura-atividade (SAR) dependente da decoração em P1. Uma série de derivados de 2-aminocetonitrilas substituídos em P1 será sintetizada como grupo eletrofílico que será então empregado na síntese de inibidores de cruzaína.