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Papel do receptor GPR43 em células epiteliais intestinais e neutrófilos durante inflamação intestinal

Processo: 19/14342-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2019
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Marco Aurélio Ramirez Vinolo
Beneficiário:Patrícia Brito Rodrigues
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/15313-8 - Análise dos mecanismos moleculares envolvidos na interação de metabólitos da microbiota e células do hospedeiro durante a inflamação, AP.JP2
Assunto(s):Inflamação   Doenças inflamatórias intestinais   Microbioma gastrointestinal   Clostridium difficile   Células epiteliais   Neutrófilos   Interações entre hospedeiro e microrganismos   Ácidos graxos voláteis

Resumo

Disbiose induzida por antibióticos é um fator chave para predispor à infecção por Clostridium difficile (Cd). A Cd coloniza o intestino e desencadeia dano epitélio intestinal pela ação de suas toxinas A e B e inflamação intestinal. Ácidos Graxos de Cadeia Curta (AGCCs) são metabólitos da microbiota intestinal oriundos da fermentação de fibras alimentares e que conforme mostrado em trabalho do grupo protegem o epitélio intestinal dos danos causados pelas toxinas da Cd, além de atenuar o processo inflamatório e os efeitos sistêmicos da infecção. O receptor GPR43 conhecido também como FFAR2 (Free Fatty Acid Receptor-2) é altamente expresso em células mielóides e do epitélio intestinal e quando ativado por AGCCs regula importantes atividades biológicas, incluindo funções imunes e de barreira intestinal. Contudo, a relação entre a ativação do receptor FFAR2 nessas células e seu papel no controle da infecção por Cd ainda não foi explorado. Nesse sentido, nosso objetivo é identificar a contribuição da expressão de FFAR2 tecido-específica durante a inflamação intestinal causada por Cd. Para tanto, utilizaremos camundongos com deleção de FFAR2 em células epiteliais intestinais (VilcreFFAR2fl/fl) ou neutrófilos (S100creFFAR2fl/fl), os quais serão infectados com Cd e tratados com acetato (ligante de FFAR2) ou placebo na água de beber; outros grupos serão tratados com dietas contendo diferentes quantidades de fibras solúveis com o intuito de analisarmos o efeito da produção endógena de AGCCs sobre a infecção. Parâmetros incluindo mortalidade, desenvolvimento de Colite, barreira intestinal e resposta imune serão avaliados in vivo. Com o intuito de complementarmos e aprofundarmos nosso estudo faremos ainda análises in vitro em neutrófilos e organoides intestinais isolados de animais deficientes ou não para FFAR2. Com o presente projeto, compreenderemos o envolvimento e efeitos célula-específicos da ativação do receptor FFAR2, o que é relevante não apenas para melhor entendimento da interação microbiota-hospedeiro, mas também, potencialmente, para desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. (AU)