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Fibrose medular nas neoplasias mieloproliferativas crônicas: inflamação e nicho

Processo: 19/12689-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência (Início): 01 de agosto de 2019
Vigência (Término): 31 de julho de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Sara Teresinha Olalla Saad
Beneficiário:Maria Eugenia Bosso
Instituição-sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/21801-2 - Preditores de gravidade e novos tratamentos para neoplasias da medula óssea, AP.TEM
Assunto(s):Biologia molecular   Hematologia   Mielofibrose primária   Metformina   Tratamento do câncer

Resumo

A mielofibrose primária (MFP) é uma neoplasia mieloproliferativa crônica associada a mutações recorrentes em genes como JAK2, CALR e MPL, que levam a aumento da atividade tirosinoquinase, com indução da proliferação celular mieloide. Ao longo de sua evolução, ocorre substituição da hemopoiese por fibrose, culminando com citopenias graves e hepatoesplenomegalia. Em contraste com a origem monoclonal das células hematopoiéticas, a proliferação de fibroblastosna MFP é policlonal, e substâncias mediadoras de fibrose (TGF-², FGF), neoangiogênese (VEGF, ANG1) e osteoesclerose (OPG, BMP4) parecem ter envolvimento na progressão da doença. A metformina é uma medicação anti-hiperglicemiante da classe das biguanidas que tem sido descrita como adjuvante no tratamento de neoplasias, através de sua ação de privação de nutrientes e hipóxia, levando à apoptose. Em modelos celulares com mutação de JAK2, a metformina reduziu viabilidade celular, proliferação e clonogenicidade. Em camundongos submetidos à inoculação com células Ba/F3 com a mutaçãoJAK2V617F, o tratamento com metformina reduziu significativamente o crescimento tumoral e a esplenomegalia. Além de seus efeitos antitumorais, estudos recentes evidenciaram uma ação antifibrótica da metformina em diferentes tecidos. Desta forma, a metformina poderia ser útil na prevenção ou no retardamento da fibrose medular na MFP. Neste estudo (protocolo FIBROMET, fase II, open-label), temos por objetivo investigar potenciais efeitos terapêuticos do uso da metformina sobre o processo de fibrose medular e evolução da neoplasia em pacientes com diagnóstico de MFP, e realizar seguimento dos mesmos por um período de dois anos em relação a parâmetros clínicos e laboratoriais de progressão de doença e modulação da inflamação e da fibrose, através de diferentes técnicas de biologia molecular.