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Regulação da polarização M2 de macrófagos durante o processo de eferocitose por fagocitose associada a LC3 (LAP)

Processo: 19/19877-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de outubro de 2019
Vigência (Término): 30 de setembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Larissa Dias da Cunha
Beneficiário:Marlon Fortes Rocha
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/25559-4 - Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos, AP.JP
Assunto(s):Imunidade inata   Inflamação   Anti-inflamatórios   Expressão gênica   Macrófagos   Fagocitose

Resumo

Macrófagos são células plásticas, com capacidade de reprogramação em um espectro de funções de acordo com o estímulo. Os extremos dessa plasticidade funcional são conhecidos como perfil de polarização inflamatória (M1) e polarização anti-inflamatória e de reparo tecidual (M2). De forma geral, a polarização M2 é dependente de IL-4 e IL-13, citocinas pleiotrópicas do tipo Th2 que sinalizam através da dimerização do receptor IL-4Ra. No entanto, pouco se sabe sobre como ocorre a regulação temporal da polarização dos macrófagos, assim como ocorre a restrição das suas funções ao tecido danificado, evitando assim a ocorrência de efeitos deletérios da imunossupressão exacerbada. Recentemente foi demonstrado que a detecção e eliminação de células apoptóticas funciona como primeiro sinal para indução do programa gênico anti-inflamatório e de reparo tecidual associado a estímulos de IL-4 e IL-13. A integração entre a eferocitose e a sinalização de IL-4Ra regula a amplitude da função M2 tanto in vitro como in vivo. A associação da maquinaria de autofagia à fagocitose (LAP, do inglês LC3-associated phagocytosis) regula a degradação de células apoptóticas ingeridas, exercendo papel fundamental no controle da expressão gênica e na produção de citocinas em resposta a eferocitose. Particularmente, LAP regula a expressão de genes associados a um perfil de polarização M2 em resposta a fagocitose de células mortas, sustentando a função imunossupressora de macrófagos no contexto tumoral. Portanto é possível que, em determinados contextos, LAP possa integrar a eferocitose e a sinalização Th2 para induzir reprogramação gênica dos macrófagos a um perfil anti-inflamatório e de tolerância imune. A nossa hipótese é que LAP regula a sinalização do receptor IL-4Ra na polarização de macrófagos para o perfil M2 em resposta a fagocitose de células mortas. Pretendemos testar essa hipótese no contexto da eferocitose in vitro e em modelo in vivo de inflamação estéril.