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Efeito do aumento da expressão por vírus adeno associado do receptor de estrogênio alfa sobre o metabolismo hepático

Processo: 19/18965-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de setembro de 2019
Vigência (Término): 31 de agosto de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia
Pesquisador responsável:João Paulo Gabriel Camporez
Beneficiário:Felipe Nunes de Camargo
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/04956-5 - Impacto do receptor de estrogênio alpha na Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica e metabolismo energético do fígado, AP.JP
Assunto(s):Endocrinologia   Hepatopatia gordurosa não alcoólica   Metabolismo energético   Estradiol   Hepatócitos   Receptor alfa de estrogênio   Técnicas in vitro

Resumo

Estilo de vida e o aumento do consumo de dieta rica em gorduras contribuem amplamente para o desenvolvimento de obesidade, resistência à insulina, diabetes tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares. Além disso, doenças cardiovasculares associadas a complicações metabólicas, como resistência à insulina e obesidade, são menos prevalentes em mulheres jovens do que em homens na mesma idade ou mulheres na pós-menopausa. Diversos mecanismos são atualmente considerados como causadores da resistência à insulina, como metabolismo anormal de lipídios e acúmulo ectópico do mesmo, disfunção mitocondrial, além de inflamação e estresse de retículo endoplasmático. Uma das consequências do estilo de vida ocidental e dieta rica em gorduras é a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA), que afeta cerca de 30% dos adultos e até 10% das crianças em países desenvolvidos. Nas últimas décadas, dados provenientes de estudos clínicos e experimentais revelaram que o estradiol (mais potente estrogênio) contribui enormemente para a homeostase glicêmica. De fato, a redução da concentração de estrogênio durante a menopausa é associada com o aumento de gordura visceral e, por sua vez, doenças metabólicas como resistência à insulina, DM2 e doenças cardiovasculares. Sendo o fígado um órgão central no desenvolvimento do DM2, o objetivo geral desse projeto é estudar (in vivo e in vitro) a função do receptor de estrogênio alpha (ER±) sobre o metabolismo energético hepático utilizando cultura celular primária de hepatócitos e animais com modulação da expressão do ER± no fígado (knockdown ou overexpression) através do uso de vírus adeno associado (AAV) para avaliação ou animais com deleção do ER± especificamente no fígado (sistema Cre-Lox). Esse projeto permitirá o estabelecimento de uma nova linha de pesquisa no departamento envolvendo o impacto da sinalização de hormônios sexuais, como o estradiol, sobre o metabolismo energético, além dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da DHGNA e possíveis alvos e novas abordagens para o desenvolvimento de tratamento/prevenção da DHGNA e DM2. Além disso, esse projeto permitirá o estabelecimento da técnica, considerada "padrão ouro", de clamp hiperinsulinêmico-normoglicêmico em camundongos com o uso de traçadores radioativos para determinar possíveis alterações no metabolismo da glicose in vivo. O estabelecimento dessa técnica no departamento permitirá contribuir, com excelência, a alta demanda para fenotipagem de camundongos com relação ao metabolismo da glicose.