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Avaliação da via TP53/TP73 na enxertia de células de leucemia promielocítica aguda em modelo de xenotransplante

Processo: 19/14057-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 06 de novembro de 2019
Vigência (Término): 05 de novembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Eduardo Magalhães Rego
Beneficiário:Diego Antonio Pereira Martins
Supervisor no Exterior: Jan Jacob Schuringa
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : University Medical Center Groningen (UMCG), Holanda  
Vinculado à bolsa:17/23117-1 - Avaliação da via TP53/TP73 na enxertia de células de leucemia promielocítica aguda em modelo de xenotransplante, BP.DR
Assunto(s):Hematologia   Imunoprecipitação

Resumo

Os atuais modelos murinos de xenotransplante utilizados como modelos de estudo in vivo dos processos leucêmicos humanos tem falhado na reconstrução dos processos fisiopatológicos relacionados a doença devido a não similaridade com o nicho medular humano. Deste modo, a avaliação dos processos de alto-renovação, diferenciação e transformação das células tronco hematopoiéticas humanas (HSCs) e leucêmicas (LSCs), bem como sua avaliação quanto a eficácia de novas modalidades de tratamento, devem ser realizadas em microambientes espécie-específicos. Isto é suportado pelo fato de alguns subtipos leucêmicos (presentes no grupo de prognóstico favorável da doença), como a leucemia promielocítica humana (LPA), apresentam recorrente falha de enxertia em modelos de xenotransplante, e apesar do seu prognóstico favorável frente a outros subtipos de leucemias agudas, estes subtipos ainda apresentam altas taxas de mortalidade e risco de recaída. Neste sentido, acredita-se que variações genéticas que confiram maior resistência ao clone leucêmico podem influenciar na capacidade de enxertia destas células, favorecendo sua avaliação in vivo. Estudos prévios do nosso grupo demonstraram que uma maior relação de expressão ”Np73/TAp73 está associada com pior prognóstico na LPA (menor sobrevida global e sobrevida livre de doença) e resistência à apoptose induzida por citarabina. O ”Np73, forma truncada do gene TP73, atua como um potente inibidor da atividade transcripcional das proteínas TP53 e TAp73, desempenhando, desta forma, um importante papel na proliferação e morte celular. Assim, a atividade oncogênica do gene TP73 é determinada pelo balanço entre suas isoformas transcricionalmente ativa (TAp73) e inativa (”Np73), e essa relação correlaciona-se com o prognóstico clínico e falha no tratamento em diversas neoplasias humanas. Desta forma, o presente trabalho tem como objetivo determinar se alterações na via do TP53/TP73 estão associadas com uma maior capacidade de enxertia em células CD34+ induzidas e de pacientes com LPA em modelos de xenotransplante humanizados. Subjacente a isto, investigaremos os mecanismos pelos quais a via TP53/TP73 podem conferir às células PML-RARa+ vantagens de enxertia, tais como modificações na proliferação, viabilidade, ciclo celular, apoptose e capacidade clonogênica. Ademais, avaliaremos o transcriptoma de pacientes com LPA que obtiveram e que falharam na enxertia em modelos de xenotransplante, afim de identificar possíveis alvos de regulação do TP53/TP73. A expressão dos alvos da via TP53/T73 será investigada por PCR em tempo real e Western blotting.