Nova visão sobre o mecanismo de ação do CP2 na Leishmania: análise da homeostase do cálcio e da cadeia respiratória

• Processo: 19/21661-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 31 de janeiro de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de janeiro de 2021
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Marcia Aparecida Silva Graminha
• Beneficiário: Angela Maria Arenas Velásquez
• Supervisor: Andrew Philip Thomas
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Rutgers The State University of New Jersey, Newark, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 16/19289-9 - Caracterização do mecanismo de morte celular potencialmente induzida pelo antileishmanial binuclear ciclopaladado CP2: uma contribuição para o desenvolvimento racional de fármacos, BP.PD
• Assunto(s): Bioquímica Leishmania Morte celular Leishmaniose Biologia celular Biologia molecular Tripanossomíase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Binuclear cyclopalladated complex | cell death | Cutaneous leishmaniasis | leishmania | Live-cell imaging microscopy analyses | Mechanism of action | Bioquímica, Biologia Celular e Molecular de Tripanossomatídeos

Resumo

A leishmaniose é uma doença negligenciada que continua sendo um grande problema de saúde. Um número limitado de medicamentos antileishmaniais eficazes está disponível para quimioterapia, e muitos deles estão associados a alta toxicidade, difícil vía de administração e baixa eficácia. Portanto, há uma necessidade urgente de desenvolver novas moleculas com atividade leishmanicida que sejam seguras e eficazes. Anteriormente, relatamos a atividade leishmanicida do complexo ciclopalado [Pd(dmba)(µ-N3)]2 (CP2). O objetivo do presente estudo é investigar a via de sinalização de Ca2+ como um possível alvo do antileishmanial CP2 e analisar a diferença com parasitas resistentes a CP2. Além disso, a análise de inibição da respiração da Leishmania resistente à CP2 na presença de inibidores clássicos do complexo de transferência de elétrons será usada para demonstrar a adaptabilidade da Leishmania e a maneira pela qual o parasita tenta contornar os efeitos induzidos por CP2. Essas informações são importantes para entender o envolvimento da mitocôndria nos sinais produzidos downstream da inibição da topoisomerase IB de Leishmania pelo CP2. O excesso de Ca2+ na mitocôndria pode levar a um aumento nas espécies reativas de oxigênio devido a alterações no estado redox dos componentes da cadeia respiratória com colapso do potencial da membrana mitocondrial, levando o parasita à morte celular. O precedente nos fornecerá mais informações para elucidar o mecanismo de ação do CP2 e melhorar a estrutura química do composto antileishmanial. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

VELASQUEZ, ANGELA M. A.; BARTLETT, PAULA J.; LINARES, IRWIN A. P.; PASSALACQUA, THAIS G.; TEODORO, DAPHNE D. L.; IMAMURA, KELY B.; VIRGILIO, STELA; TOSI, LUIZ R. O.; LEITE, ALINE DE LIMA; BUZALAF, MARILIA A. R.; et al. ew Insights into the Mechanism of Action of the Cyclopalladated Complex (CP2) in Leishmania: Calcium Dysregulation, Mitochondrial Dysfunction, and Cell Deat. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 66, n. 1, JAN 2022. (16/18191-5, 16/05345-4, 18/23015-7, 20/04415-4, 17/03552-5, 16/19289-9, 19/21661-1)

LINARES, IRWIN A. P.; VELASQUEZ, ANGELA M. A.; GRAMINHA, MARCIA A. S.; DE OLIVEIRA, KLEBER T.; PERUSSI, JANICE RODRIGUES. Antileishmanial activity of amphiphilic chlorin derivatives mediated by photodynamic therapy. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, v. 31, p. 9-pg., 2020-09-01. (18/00106-7, 17/03552-5, 13/07276-1, 19/21661-1)