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Desenvolvendo uma nova abordagem terapêutica usando miRNAs exossomais tendo como alvo doenças metabólicas: efeitos da inibição da APOB e PCSK9 na redução do risco de Aterosclerose como um sistema modelo

Processo: 19/16858-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2019
Vigência (Término): 31 de outubro de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Mario Jose Abdalla Saad
Beneficiário:Tamires Marques Zanotto
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Genética médica   MicroRNAs   Exossomos   Doenças metabólicas   Fígado   Aterosclerose   Hipercolesterolemia   Apolipoproteínas B   Pró-proteína convertase 9

Resumo

Os microRNAs são pequenos RNAs não codificantes que podem regular a expressão gênica por inibir a tradução ou promover a degradação do mRNA. Os miRNAs podem ser liberados na circulação onde são transportados por ribonucleoproteínas, como Agonaute-2, lipoproteínas, como o HDL, ou em vesículas ou exossomos extracelulares. Estudos demostraram uma vantagem dos exossomos sobre lipossomas artificiais para o transporte de RNA, devido a sua maior capacidade de endocitose e proteção contra a fagocitose. Além disso, embora haja uma liberação basal de miRNAs, várias publicações mostraram que o tráfico de exossomos e liberação de sua carga pode aumentar com certos estímulos, inclusive em estados inflamatórios. Trabalhos recentes do nosso grupo forneceram evidências importantes sobre a existência de um eixo de comunicação entre o fígado-tecido adiposo baseado em miRNAs circulantes contidos nos exossomos. O objetivo deste estudo é explorar ainda mais esse eixo de comunicação, incluindo o mecanismo de carregamento de miRNAs em exossomos, e investigar se miRNAs exossomais poderiam ser usados para o tratamento de doenças metabólicas originadas no fígado. Como um caso modelo, selecionamos a Hipercolesterolemia e Aterosclerose por duas razões: primeiro porque os exossomos secretados pelo tecido adiposo mostraram ter o fígado como alvo e a maioria das lipoproteínas transportadoras de colesterol são derivadas exclusivamente dos hepatócitos; em segundo lugar, porque esta condição é uma das principais causas de morbidade no Diabetes, levando a infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca e Doença Cardiovascular (DCV). A Aterosclerose se origina da deposição de colesterol e do acúmulo de placas nas artérias. O colesterol é principalmente transportado pelas lipoproteínas LDL, cujo principal componente proteico é a apolipoproteína B-100. Vários estudos já demonstraram o importante papel da inibição da ApoB-100 como alvo para a terapia de Dislipidemias e de risco cardiovascular. Além disso, também pretendemos direcionar a proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), que é uma enzima que degrada o receptor de LDL nos hepatócitos. Inibir a PCSK9 leva ao aumento dos níveis de receptores de LDL, levando a um menor nível de colesterol LDL na circulação. Em conjunto, propomos o desenvolvimento de um design terapêutico inovador para o tratamento desta patologia metabólica, utilizando a alta eficiência dos miRNAs na inibição de alvos específicos e o novo eixo de comunicação do fígado-tecido adiposo via exossomos circulantes. Nós também podemos tentar direcionar outras anormalidades metabólicas relacionadas ao fígado se o tempo permitir ou se os alvos acima não produzirem resultados de efeito. (AU)