O papel da proteína EMC3 na tumorigênese induzida por RAS em Drosophila melanogaster e em linhagem celular humana

• Processo: 19/20478-9
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2019
• Vigência (Término): 31 de dezembro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Enilza Maria Espreafico
• Beneficiário: Letícia Helena Kaça do Carmo
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias Transformação celular neoplásica Retículo endoplasmático Membrana plasmática Proteínas ras Sinalização intracelular Processamento de proteína pós-traducional Drosophila melanogaster

Resumo

O retículo endoplasmático é uma organela essencial para o funcionamento da célula eucarionte, responsável por diversos processos, como a síntese, enovelamento e modificação pós-tradução de proteínas. Ainda que a maioria desses processos celulares sejam bem conhecidos, há muitas proteínas identificadas ou preditas em importantes vias celulares que permanecem não caracterizadas. Dentre elas, encontra-se o complexo proteico transmembrana EMC (Endoplasmatic Reticulum Membrane Complex). Trata-se de um conjunto de proteínas altamente conservadas em eucariotos; 10 em mamíferos (mEMCs) e nove em Drosophila melanogaster (que inclui as seis ortólogas do complexo EMC de levedura) que interagem entre si para a formação de um complexo cujas funções são ainda pouco compreendidas. Os estudos mais recentes têm destacado a importância do complexo EMC para a modificação pós-tradução (MPT), especialmente para proteínas transmembrana. As vias de sinalização intracelular são, predominantemente, ativadas por receptores transmembrana e proteínas transdutoras de sinais acopladas à membrana plasmática (MP), e devem passar por alterações pós-traducionais adequadas para sua correta inserção ou ancoragem na membrana do retículo endoplasmático e na membrana plasmática. As proteínas RAS são proteínas acopladas à face interna da MP, sendo as mais recrutadas para a deflagração de sinais proliferativos em diferentes tipos de câncer e os proto-oncogenes RAS (HRAS, NRAS e KRAS) são os mais frequentemente mutados no câncer humano, entre os quais estão os cânceres mais difíceis de tratar. Curiosamente, as MPTs de RAS, como o enovelamento, a lipidação, clivagem e metilação, ocorrem no retículo endoplasmático, organela em que o complexo EMC é residente. Além disso, já foram relatadas interações proteína-proteína entre a EMC3 e proteínas como: EGFR, responsável pela a ativação da via de sinalização celular RAS-RAF-MEK-ERK e RAB5A (Ras-related Protein), uma GTPase associada com o recrutamento de EGFR para a MP, embora os mecanismos dessas interações ainda não tenham sido explorados. Há, portanto, uma potencial relação funcional das EMCs, especialmente a subunidade EMC3, como co-chaperona das oncoproteínas RAS e/ou como assessoras para metil e/ou lipídio transferases, de modo que essas prováveis funções são essenciais para a inserção de RAS na MP e para a ativação da via central de proliferação celular RAS-RAF-MEK-ERK.