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Ação da vitamina D3 sobre a mucosa intestinal durante a evolução clínica da Encefalomielite Autoimune Experimental

Processo: 19/13552-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de novembro de 2019
Vigência (Término): 31 de julho de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Alessandro dos Santos Farias
Beneficiário:Natália Brunetti Silva
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Autoimunidade   Encefalomielite autoimune experimental   Colecalciferol   Mucosa intestinal   Microbioma gastrointestinal

Resumo

A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune crônica e desmielinizante que acomete o Sistema Nervoso Central (SNC) de adultos jovens. Conforme descrito na literatura, acredita-se que a EM é resultante de uma combinação entre fatores ambientais e a predisposição genética do paciente. Estudos recentes têm evidenciado a participação da vitamina D3 no processo de evolução tanto da doença citada quanto do modelo experimental da Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE). A baixa produção e/ou ingestão dessa vitamina está entre os fatores ambientais que podem estar relacionados com a predisposição à doença. Desde 1991, sabe-se da ação imunomoduladora da vitamina D3 e sua forma ativa sobre a evolução clínica da EAE. Recentemente, nosso grupo demonstrou que as células dendríticas são o principal alvo de regulação da vitamina D3. Nesse trabalho nós demonstramos que a vitamina D3 induz um perfil tolerogênico nas DCs dependente da expressão da enzima IDO, responsável pela metabolização do triptofano. Consequentemente essas células estimulam os linfócitos T CD4+Foxp3+ com ação reguladora. O recrutamento e/ou estimulação de linfócitos T CD4+ reguladores diminui a resposta inflamatória na EAE e em outras doenças de caráter autoimune. Interessantemente, na nossa mão, o efeito do tratamento oral da vitamina D3 foi bastante superior ao efeito do tratamento intraperitoneal, em parte esse resultado contradiz alguns estudos na literatura. No entanto, no nosso estudo, nós usamos a forma inativa (cholecalciferol) da vitamina D3, e a maioria dos estudos com sucesso no tratamento intraperitoneal usou a forma ativa (calcitriol) da vitamina D3. Assim, é plausível admitir que a forma inativa da vitamina D3 dependa de propriedades da mucosa intestinal para a sua atividade imunomoduladora. Na última década, diversos estudos têm demonstrado que a integridade e atividade da imunidade de mucosa está intimamente ligada à "qualidade" da microbiota intestinal. A microbiota comensal está diretamente relacionada com a maturação e atividade da resposta imunológica. Também, o sistema imunológico do hospedeiro está diretamente relacionado na manutenção da simbiose com a microbiota. Os produtos da microbiota intestinal, principalmente ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) apresentam ação importante imunoreguladora e podem estar diretamente ligados ao controle ou exacerbação de doenças autoimunes. Ainda, o consumo do aminoácido triptofano pela IDO gera quinureninas, um ligante natural do receptor aril hidrocarboneto (Ahr). Este receptor tem efeitos complexos sobre o sistema imune. No caso dos metabólitos das quinureninas, o efeito causado pelo receptor parece ser imunossupressor, atuando na supressão da resposta imune tumoral, na diferenciação de células T reguladoras Foxp3+ e na diminuição da imunogenicidade das células dendríticas. Desta forma, é possível que os produtos do metabolismo da IDO possam agir diretamente sobre as células T atuando na conversão e/ou manutenção das células T reguladoras e/ou na manutenção do perfil tolerogênico das DCs de forma autócrina. Digno de nota, recentemente se demonstrou que o SCFA, especialmente o Butirato, é um ligante do AhR. Paralelamente, o butirato pode regular a expressão de IDO nas células epiteliais intestinais. Assim, é possível que o tratamento oral com a vitamina D3 regule, direta ou indiretamente (via modificação da microbiota), o eixo IDO/AhR na mucosa intenstinal. A modulação desse eixo explicaria o efeito imunomodulador da vitamina D3 na EAE, tanto para a indução de células dendríticas reguladoras como na a ativação/expansão de células Treg. Diante do exposto, é nosso objetivo nesse projeto é avaliar a ação do tratamento da vitamina D3 oral sobre a imunidade da mucosa intestinal, bem como a participação direta ou indireta da microbiota intestinal no efeito imunomodulador da vitamina D3. (AU)