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Estudo de raras SNV no gene NOTCH como genes protetores na Distrofia Muscular de Duchenne

Processo: 19/20208-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2020
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Mayana Zatz
Beneficiário:Felipe de Souza Leite
Supervisor no Exterior: Louis M Kunkel
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Harvard University, Boston, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:16/22318-0 - Novas estratégias visando o tratamento da Distrofia de Duchenne, BP.PD
Assunto(s):Genes modificadores   Engenharia tecidual   Distrofia muscular de Duchenne   Genética médica   Peixe-zebra

Resumo

Objetivo Especifico: Neste projeto investigamos o efeito protetivo da modulação da sinalização da via Notch em MuSC de pacientes DMD. Hipótese: A modulação da sinalização da via Notch conservaria o pool de MuSC, postergando a perda de função motora de pacientes DMD. Estudos Prévios: Nosso grupo mostrou que a super-expressão de Jagged1, um dos ligantes de Notch, em músculos esqueletos de dois cães GRMD excepcionais levou-os a um fenótipo muito leve da doença. Estes dois cães tiveram uma sobrevida normal, foram capazes de se reproduzir, e tinham habilidades comparáveis a cães não distróficos. Este achado foi validado em Sapje zebrafish. Dados Preliminares: Apresentamos dois pacientes DMD com progressão muito leve da doença. Ambos podiam andar sem ajuda após os 20 anos de idade. Um deles teve um tio por parte de mãe com uma progressão semelhante da doença. Sequenciamento completo do exoma destes pacientes mostrou a presença de variantes missense muito raras no gene NOTCH. Cada paciente carrega uma mutação que troca uma arginina muito conservada do mesmo domínio EGF. Nós geramos linhagens iPSC destes pacientes e de parentes próximos. Dados de array de PCR mostraram que a via Notch está super- expressa em células musculares derivadas de iPSC destes pacientes leves. Relevância: Notch tem uma função conhecida e importante como controlador da quiescência, proliferação, e do comprometimento de MuSC. Portanto, baseado na progressão única destes pacientes, nós acreditamos que o estudo destas variantes do NOTCH pode ter grande importância para o desenvolvimento de terapias alternativas para DMD e outras distrofias musculares.