Estudo de raras SNV no gene NOTCH como genes protetores na distrofia muscular de Duchenne

• Processo: 19/20208-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2021
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Mayana Zatz
• Beneficiário: Felipe de Souza Leite
• Supervisor: Louis M. Kunkel
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Harvard University, Boston, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 16/22318-0 - Novas estratégias visando o tratamento da Distrofia de Duchenne, BP.PD
• Assunto(s): Genes modificadores Engenharia tecidual Distrofia muscular de Duchenne Genética médica Peixe-zebra
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Distrofia Muscular de Duchenne | Engenharia de Tecidos | genes modificadores | Zebrafish | Genética Médica

Resumo

Neste projeto investigamos o efeito protetivo da modulação da sinalização da via Notch em MuSC de pacientes DMD. Hipótese: A modulação da sinalização da via Notch conservaria o pool de MuSC, postergando a perda de função motora de pacientes DMD. Estudos Prévios: Nosso grupo mostrou que a super-expressão de Jagged1, um dos ligantes de Notch, em músculos esqueletos de dois cães GRMD excepcionais levou-os a um fenótipo muito leve da doença. Estes dois cães tiveram uma sobrevida normal, foram capazes de se reproduzir, e tinham habilidades comparáveis a cães não distróficos. Este achado foi validado em Sapje zebrafish. Dados Preliminares: Apresentamos dois pacientes DMD com progressão muito leve da doença. Ambos podiam andar sem ajuda após os 20 anos de idade. Um deles teve um tio por parte de mãe com uma progressão semelhante da doença. Sequenciamento completo do exoma destes pacientes mostrou a presença de variantes missense muito raras no gene NOTCH. Cada paciente carrega uma mutação que troca uma arginina muito conservada do mesmo domínio EGF. Nós geramos linhagens iPSC destes pacientes e de parentes próximos. Dados de array de PCR mostraram que a via Notch está super- expressa em células musculares derivadas de iPSC destes pacientes leves. Relevância: Notch tem uma função conhecida e importante como controlador da quiescência, proliferação, e do comprometimento de MuSC. Portanto, baseado na progressão única destes pacientes, nós acreditamos que o estudo destas variantes do NOTCH pode ter grande importância para o desenvolvimento de terapias alternativas para DMD e outras distrofias musculares. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

HAEGER, RICARDA; DE SOUZA LEITE, FELIPE; RASSIER, DILSON E.. Sarcomere length non-uniformities dictate force production along the descending limb of the force-length relation. PROCEEDINGS OF THE ROYAL SOCIETY B-BIOLOGICAL SCIENCES, v. 287, n. 1937, OCT 28 2020. (16/22318-0, 19/20208-1)