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Geração e avaliação da eficiência antitumoral de linfócitos T CAR com fenótipo T helper 17

Processo: 19/18702-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2019
Vigência (Término): 30 de novembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Lucas Eduardo Botelho de Souza
Beneficiário:Heloisa Brand
Instituição-sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular, AP.CEPID
Assunto(s):Hematologia   Linfoma   Leucemia   Terapia baseada em transplante de células e tecidos

Resumo

A transferência adotiva de linfócitos T expressando receptores de antígeno quiméricos (CAR) contra a glicoproteína CD19 já apresentou remissões clínicas duradouras em pacientes com alguns tipos de linfomas e leucemias de células B. No entanto, em pacientes com leucemia linfoide crônica, a resposta ao tratamento se restringe a cerca de 20% dos pacientes e ainda não há demonstração de eficácia terapêutica em tumores sólidos. Um dos principais fatores responsáveis pela falha do tratamento é a baixa persistência dos linfócitos T CAR após o transplante. Para contornar esta limitação, uma abordagem promissora seria o transplante de linfócitos T CAR com fenótipo T helper 17 (Th17), cuja diferenciação é coordenada pelo fator de transcrição ROR³t. As células Th17 apresentam fenótipo de células efetoras de memória e induzem respostas antitumorais duradouras após transplante. Assim, a hipótese deste trabalho é a de que a expressão combinada de ROR³t e CAR em linfócitos T humanos induzirá a reprogramação em linfócitos Th17 CAR, as quais apresentarão maior persistência in vivo e maior atividade antitumoral em relação aos linfócitos T CAR convencionais. Para testar esta hipótese, utilizaremos uma abordagem inédita na qual linfócitos T humanos serão transduzidos com um vetor lentiviral codificando um CAR anti-CD19 e o fator de transcrição ROR³t. A eficiência terapêutica e a persistência dos linfócitos Th17 CAR serão avaliados por meio de ensaios de cocultivo e em modelo murino de linfoma de Burkitt humano. Este projeto contempla uma das metas do Centro de Terapia Celular (projeto CEPID 013/08135-2), que visa desenvolver terapias inovadoras contra neoplasias utilizando células do sistema imune geneticamente modificadas. Estamos confiantes de que os potenciais achados deste projeto poderão contribuir para expandir o uso de células T CAR contra neoplasias até então refratárias e, assim, ajudar a consolidar esta abordagem terapêutica como verdadeiramente disruptiva no tratamento do câncer. (AU)