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Obtenção de células de glioblastoma humano Nrf2 nocaute via CRISPR/Cas9

Processo: 19/21900-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2019
Vigência (Término): 30 de novembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Clarissa Ribeiro Reily Rocha
Beneficiário:Gabriel Lobo Gusson
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Oncologia   Glioblastoma   Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas   Proteína 9 associada à CRISPR   Temozolomida   CRISPR-Cas9

Resumo

Glioblastoma é um tipo de câncer extremamente agressivo sendo que pacientes com esse tipo de tumor, mesmo sendo submetidos a cirurgia, radioterapia e quimioterapia, tem sobrevida média entre 12 e 15 meses. O tratamento quimioterápico padrão é realizado através da administração de temozolomida (TMZ) que é um agente alquilante que induz morte celular pela formação de diversos danos no DNA. Apesar do tratamento agressivo e multimodal, o prognóstico de pacientes com glioblastoma continua muito pobre. Isso é um forte indicativo de que outros mecanismos, além dos já descritos e estabelecidos, podem estar contribuindo para a determinação da resistência a TMZ. Por isso, acreditamos que é de vital importância desvendar os mecanismos que estão por trás da resistência a TMZ e a partir disso, determinar estratégias de intervenção para que assim o tumor responda ao tratamento e resulte na cura do paciente. Nesse sentido, nosso grupo demonstrou que o fator de transcrição NRF2 pode mediar resistência à TMZ através da indução da síntese e utilização de glutationa. Entretanto, esses resultados foram obtidos utilizando silenciamento gênico através da técnica de shRNA e não através do nocaute gênico, o que pode minimizar o real papel de NRF2 na resistência à TMZ. Neste projeto de iniciação científica iremos avaliar o papel de NRF2 na resistência à TMZ num modelo celular nocaute para NRF2. Para tanto iremos utilizar a ferramenta de edição gênica CRISPR/Cas9. Iremos então avaliar as respostas celulares nessas linhagens frente ao tratamento com TMZ, sempre em comparação com a linhagem selvagem.