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Cardiomiopatia Chagásica Crônica em modelo experimental animal: estudo prospectivo das alterações anatômicas e funcionais ventriculares e do efeito de intervenções terapêuticas

Processo: 19/21250-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2019
Vigência (Término): 30 de setembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Marcus Vinicius Simões
Beneficiário:Denise Mayumi Tanaka
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:16/25403-9 - Investigações sobre etiopatogenia, fisiopatologia e terapêutica em humanos e em modelo experimental com a cardiomiopatia da Doença de Chagas, AP.TEM
Assunto(s):Cardiologia   Doença de Chagas   Trypanosoma cruzi   Cardiomiopatia chagásica   Miocárdio   Sistema renina-angiotensina   Inibidores da fosfodiesterase 5   Modelos animais

Resumo

Vários aspectos fisiopatogênicos da cardiomiopatia crônica da Doença de Chagas (CCC) ainda carecem de elucidação, principalmente os mecanismos que determinam o aparecimento da lesão miocárdica crônica na fase tardia, 2 a 3 décadas após a fase aguda. Além da persistência do parasita no tecido cardíaco e a resposta inflamatória exacerbada associada a aspectos de autoimunidade, evidências experimentais e clínicas apontam para uma participação da desnervação autonômica e da isquemia microvascular contribuindo neste processo de progressão da cardiomiopatia. Contudo, um estudo clínico longitudinal que permita avaliar esses aspectos, exibe virtual impedimento frente ao longo prazo de observação. Neste cenário, o emprego do modelo experimental em hamster que reproduz a fase crônica da CCC após 6 meses da infecção poderia fornecer observações valiosas sobre esses mecanismos fisiopatogênicos e sobre os efeitos de terapia medicamentosa na progressão da doença. Este estudo testa as hipóteses de que alterações contráteis segmentares possam ter implicações prognósticas importantes e que terapias comprovadamente eficazes para impedir o remodelamento reverso na IC possam evitar a evolução da CCC. Além disso, testaremos a hipótese de que regiões miocárdicas hipoperfundidas e exibindo distúrbio contrátil regional correspondam a um fenômeno semelhante ao miocárdio hibernante visto na cardiopatia isquêmica aterosclerótica e sejam passíveis de recuperação funcional mediante intervenção terapêutica endereçada à redução do grau de hipoperfusão miocárdica em repouso. Dessa forma, o presente estudo, dividido em dois subprojetos, tem por objetivos: 1- investigar longitudinalmente as alterações, geométricas e funcionais biventriculares, assim como avaliar os efeitos do bloqueio beta-adrenérgico e/ou do sistema renina-angiotensina, instituído precocemente na história natural da DC; 2- avaliar os efeitos de inibidor da fosfodiesterase-5 sobre as alterações perfusionais miocárdicas e a evolução da disfunção miocárdica em modelo de CCC em hamster sírios. Inicialmente o projeto será dividido em duas etapas. Na primeira etapa os animais infectados com T. cruzi serão divididos em 4 grupos e receberão respectivamente salina, enalapril, carvedilol e a associação entre enalapril + carvedilol. Os animais serão comparados com respectivos animais controles recebendo salina. A terapia medicamentosa será iniciada após 30 dias de infecção. Os animais serão submetidos à Doppler-ecocardiografia (D-e) de alta resolução para avaliação dos parâmetros geométricos do VE assim como de sua função sistólica global e segmentar (incluindo "speckle tracking") na condição basal, fase aguda da infecção e nas janelas temporais de 2, 4, 6, 8 e 10 meses após a infecção. Na segunda etapa os animais serão divididos em 4 grupos (2 controles e 2 infectados) que receberão salina ou tadalafil por 4 semanas à partir de 6 meses pós infecção. Serão realizadas avaliações da função miocárdica pelo D-e, avaliações da perfusão miocárdica mediante emprego do mini-SPECT e da viabilidade miocárdica com MicroPET. As avaliações serão realizadas antes e após a terapia medicamentosa. Ao final de ambos os subprojetos, serão realizadas medidas plasmáticas de concentração de TNF-alfa, IL-6, INF-gama e IL-10 na condição basal e pós tratamento. Ao final do estudo, tecido miocárdico será processado para análise histológica de fibrose e inflamação e para quantificação de mRNA de INF-gama, TNF-alfa, IL-10 e CCL3. (AU)