Identificação de compostos que interagem com a MurE de Mycobacterium tuberculosis através da triagem de fragmentos

• Processo: 19/17037-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2021
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia - Microbiologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Marcio Vinicius Bertacine Dias
• Beneficiário: Nicolas de Oliveira Rossini
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Anti-infecciosos Tuberculose Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos Mycobacterium tuberculosis Desenvolvimento de fármacos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: descoberta de fámarcos baseado em fragmentos | ligase dependente de ATP | MurE | Mycobacterium tuberculosis | parede celular bacteriana | antimicrobianos

Resumo

Tuberculose é uma doença infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis e afeta cerca de 10 milhões de pessoas por ano em todo o mundo, sendo uma das principais causas de morte por infecções. A terapia usada no tratamento da tuberculose é complexa e exige no mínimo 3 diferentes medicamentos relativamente tóxicos por um período de aproximadamente 6 meses, que facilita a desistência do paciente e surgimento de cepas resistentes. Entretanto, apesar disso, somente recentemente, depois de um período de cerca de 40 anos, dois novos medicamentos foram introduzidos no mercado para o tratamento de tuberculose multirresistente. Dessa forma, novas estratégias de terapia contra a tuberculose são necessárias e a biossíntese do peptídeoglicano da parede celular de Mycobacterium tuberculosis apresentam alvos interessantes para o desenvolvimento de novos fármacos, uma vez que esta é uma estrutura processo essencial para a sobrevivência da micobactéria. Assim, a enzima MurE de Mycobacterium tuberculosis (MtMurE) que é uma ligase dependente de ATP e participa da formação do UDP-MurNac-Pentapeptídeo no citoplasma é um alvo essencial e viável para o desenvolvimento de novos fármacos. Esta enzima está envolvida nos primeiros passos da biossíntese de peptídeoglicano, porém tem sido muito pouco explorada como um alvo para o desenvolvimento de fármacos, principalmente considerando de um ponto de vista estrutural. Sendo assim, neste projeto, pretendemos realizar a identificação de compostos que interajam com a MurE através da aplicação da técnica de desenho de fármacos baseado em fragmentos. Para isso será realizada a superexpressão da enzima em sistema heterólogo e esta será purificada utilizando colunas de afinidade e de gel filtração. Posteriormente a MtMurE será triada contra uma biblioteca de moléculas de baixo peso molecular. Tentativas de se obter estrutura da MtMurE em complexos com as moléculas identificadas serão realizadas. Os resultados obtidos neste projeto serão o ponto de partida para síntese de compostos que apresentam atividade inibitória para a MtMurE e candidatos para o desenvolvimento de novas moléculas com atividade antituberculose.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ROSSINI, NICOLAS DE OLIVEIRA; SILVA, CATHARINA; DIAS, MARCIO VINICIUS BERTACINE. The crystal structure of Mycobacterium thermoresistibile MurE ligase reveals the binding mode of the substrate m-diaminopimelate. Journal of Structural Biology, v. 215, n. 2, p. 10-pg., 2023-03-23. (16/18721-4, 19/17037-0, 20/03850-9)

ROSSINI, NICOLAS DE OLIVEIRA; DIAS, MARCIO VINICIUS BERTACINE. Mutations and insights into the molecular mechanisms of resistance of Mycobacterium tuberculosis to first-line drugs. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 46, n. 1, p. 17-pg., 2023-01-01. (22/12234-5, 20/03850-9, 19/17037-0)

NICOLAS DE OLIVEIRA ROSSINI; MARCIO VINICIUS BERTACINE DIAS. Mutations and insights into the molecular mechanisms of resistance of Mycobacterium tuberculosis to first-line. GENETICS AND MOLECULAR BIOLOGY, v. 46, n. 1, 2023-01-23. (22/12234-5, 19/17037-0, 20/03850-9)