Planejamento e síntese de inibidores da enzima diidrofolato redutase de micobactérias não-tuberculosas

• Processo: 19/20735-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Ronaldo Aloise Pilli
• Beneficiário: Matheus Andrade Meirelles
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Química médica Inibidores enzimáticos Tetra-hidrofolato desidrogenase Micobactérias não tuberculosas Ensaios enzimáticos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: diaminopirimidinas | Ensaios Celulares | Ensaios Enzimáticos | inibidores de diidrofolato redutase | macrociclos | micobactéria não-tuberculosa | Química Medicinal

Resumo

As Micobactérias Não Tuberculosas (MNTs) são patógenos oportunistas responsável por doenças pulmonares em pacientes com sistema imunológico comprometido ou pacientes com condições pulmonares pré-existentes como bronquioectasia, fibrose cística ou doença de obstrução pulmonar crônica. Devido ao constante surgimento de resistência bacteriana e o ineficiente arsenal de medicamentos contra essas bactérias, a incidência e prevalência de doenças pulmonares causadas por MNTs têm aumentado significativamente em diversos países. Apesar de muito utilizada como alvo no desenvolvimento de antibióticos, a enzima diidrofolato redutase (DHFR) tem sido pouco explorada para MNTs. Dessa forma, nosso objetivo é planejar e sintetizar novos inibidores de DHFR de MNTs, com foco nas espécies M. avium e M. abscessus por serem as mais encontradas em pacientes acometidos por essas infecções. Com base na estrutura cristalina da DHFR de Mycobacterium tuberculosis complexada com o composto P218, nós planejamos quatro estratégias distintas para o desenvolvimento de novos inibidores contra MNTs. As estratégias foram previamente validadas utilizando ancoragem molecular e incluem o estudo da relação estrutura-atividade (SAR) da posição etílica presente no P218, a formação de macrociclos para restrição conformacional, a investigação de híbridos do P218 com o fármaco trimetoprim e a modificação do ácido carboxílico por isósteros desse grupo funcional. O projeto será desenvolvido em colaboração com o Structural Genomics Consortium (SGC-Unicamp), onde serão realizados ensaios enzimáticos, celulares e de cocristalizações. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MEIRELLES, MATHEUS A.; DE TOLEDO, IAN; THUROW, SAMUEL; BARREIRO, GABRIELA; COUNAGO, RAFAEL M.; PILLI, RONALDO A.. Functionalization of 2,4-Dichloropyrimidines by 2,2,6,6-Tetramethylpiperidyl Zinc Base Enables Modular Synthesis of Antimalarial Diaminopyrimidine P218 and Analogues. Journal of Organic Chemistry, v. 88, n. 13, p. 13-pg., 2023-06-08. (14/50897-0, 19/25008-0, 19/20735-1, 19/13104-5, 13/50724-5)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

MEIRELLES, Matheus Andrade. Design and synthesis of dihydrofolate reductase inhibitors for nontuberculous mycobacteria. 2023. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Química Campinas, SP.