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Planejamento e síntese de inibidores da enzima diidrofolato redutase de micobactérias não-tuberculosas

Processo: 19/20735-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2019
Vigência (Término): 31 de julho de 2022
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Ronaldo Aloise Pilli
Beneficiário:Matheus Andrade Meirelles
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Química médica   Inibidores enzimáticos   Tetra-hidrofolato desidrogenase   Micobactérias não tuberculosas   Ensaios enzimáticos

Resumo

As Micobactérias Não Tuberculosas (MNTs) são patógenos oportunistas responsável por doenças pulmonares em pacientes com sistema imunológico comprometido ou pacientes com condições pulmonares pré-existentes como bronquioectasia, fibrose cística ou doença de obstrução pulmonar crônica. Devido ao constante surgimento de resistência bacteriana e o ineficiente arsenal de medicamentos contra essas bactérias, a incidência e prevalência de doenças pulmonares causadas por MNTs têm aumentado significativamente em diversos países. Apesar de muito utilizada como alvo no desenvolvimento de antibióticos, a enzima diidrofolato redutase (DHFR) tem sido pouco explorada para MNTs. Dessa forma, nosso objetivo é planejar e sintetizar novos inibidores de DHFR de MNTs, com foco nas espécies M. avium e M. abscessus por serem as mais encontradas em pacientes acometidos por essas infecções. Com base na estrutura cristalina da DHFR de Mycobacterium tuberculosis complexada com o composto P218, nós planejamos quatro estratégias distintas para o desenvolvimento de novos inibidores contra MNTs. As estratégias foram previamente validadas utilizando ancoragem molecular e incluem o estudo da relação estrutura-atividade (SAR) da posição etílica presente no P218, a formação de macrociclos para restrição conformacional, a investigação de híbridos do P218 com o fármaco trimetoprim e a modificação do ácido carboxílico por isósteros desse grupo funcional. O projeto será desenvolvido em colaboração com o Structural Genomics Consortium (SGC-Unicamp), onde serão realizados ensaios enzimáticos, celulares e de cocristalizações. (AU)