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Investigação dos efeitos celulares e moleculares do tratamento com metformina em neoplasias mielóides raras

Processo: 19/05722-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2020
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Fabíola Traina
Beneficiário:Natasha Peixoto Fonseca
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular, AP.CEPID
Assunto(s):Hematologia   Leucemia mieloide   Leucemia neutrofílica crônica   Síndromes mielodisplásicas   Metformina   Mutação   Diagnóstico de câncer

Resumo

Leucemia neutrofilica crônica (LNC), leucemia mieloide crônica atípica (LMCa), leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) e síndrome mielodisplásica (SMD)/neoplasia mieloproliferativa (NMP) não-classificável são neoplasias mieloides raras com sobreposição de características laboratoriais e moleculares, o que dificulta o diagnóstico diferencial e o desenvolvimento de terapias para os pacientes. Mutações no gene CSF3R, que codifica o receptor de fator estimulante de colônias granulocíticas (G-CSFR), ocorrem em LNC e LMCa e tem como consequência a ativação das vias de sinalização JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR e MAPK. A metformina tem sido associado à atividade antitumoral, incluindo neoplasias hematológicas. Recentemente, identificamos que a metformina apresenta efeitos anti-neoplásicos in vitro e in vivo, através de mecanismos que incluem a inibição de JAK/STAT e a função oxidativa mitocondrial. O objetivo deste projeto será avaliar os efeitos celulares e moleculares do tratamento com metformina em neoplasias mieloides raras, em especial as neoplasias com mutação CSF3R com ativação da via JAK/STAT. Será avaliado o efeito da metformina in vitro na capacidade de formação de colônias, atividade mitocondrial, expressão e ativação proteica, proliferação, apoptose e ciclo celular em células primárias de pacientes com neoplasia mieloide rara e em linhagem celular Ba/F3 transduzida para expressar CSF3R T618I. Será avaliado ainda, o efeito da metformina in vivo no fenótipo e sobrevida de modelo murino de leucemia neutrofílica crônica induzida pela mutação CSF3R T618I e na capacidade de autorrenovação da célula tronco hematopoética em modelo murino humanizado. (AU)