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Caracterização da Peroxidasina em fibroblastos renais: um possível papel independente do colágeno IV

Processo: 19/24313-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 31 de março de 2020
Vigência (Término): 30 de março de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Flavia Carla Meotti
Beneficiário:Litiele Cezar da Cruz
Supervisor no Exterior: Gautam Bhaskar Bhave
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa: Vanderbilt University (VU), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:18/05204-7 - Oxidação do ácido úrico pela peroxidase do endotélio peroxidasina: estudo dos mecanismos de lesão vascular pelo ácido úrico, BP.PD
Assunto(s):Fibrose   Fibroblastos   Nefropatias

Resumo

A peroxidasina (PXDN) é uma enzima heme-peroxidase expressa na matriz extracelular em vários tecidos. Essa enzima catalisa a formação de ácido hipobromoso (HOBr) a partir do peróxido de hidrogênio e brometo. O HOBr oxida resíduos de aminoácidos para formar ligações covalentes sulfilimina do colágeno IV na membrana basal. Esse processo catalítico exibe uma característica única e foi o primeiro relato da presença de ligação sulfilimina em um sistema biológico. No entanto, ainda não está claro se a atividade peroxidase da PXDN está restrita à formação de ligação sulfilimina e se existe outro papel além do colágeno IV. Nesse contexto, algumas investigações têm procurado outras possíveis funções da PXDN. De fato, a expressão aberrante do PXDN tem sido associada a vários distúrbios cardiovasculares, câncer e, mais recentemente, à fibrose renal. O grupo do Dr. Bhave demonstrou em um modelo de fibrose renal que a perda da PXDN melhora a fibrose. Nessa situação, seria estranho que isso se devesse à perda de ligações cruzadas com colágeno IV, pois isso nos leva a pensar que tornaria os túbulos renais mais propensos a lesões. Além disso, a PXDN é encontrada na fibrose intersticial co-localizada com fibronectina, sugerindo os fibroblastos como célula de origem. Curiosamente, os fibroblastos não produzem muito colágeno IV. Essas evidências levantam a questão se a PXDN pode ter uma função além da formação das ligações cruzadas do colágeno IV na fibrose renal. Dado o papel central desempenhado pelos fibroblastos no desenvolvimento da fibrose, o isolamento dessas células para o estudo in vitro da patogênese da fibrose é crucial. Portanto, propomos neste projeto caracterizar a PXDN nos fibroblastos renais, verificando se os fibroblastos nulos de PXDN se comportam diferentemente dos fibroblastos contendo PXDN em termos de sinalização por TGF-beta, que está envolvido no processo de fibrose e produção da matriz. Para isso, utilizaremos fibroblastos renais isolados de camundongos do tipo selvagem e knockout para PXDN. Como a doença renal e a hiperuricemia estão fortemente correlacionadas, nossa perspectiva futura após a finalização deste projeto é avaliar essas condições na presença de ácido úrico, pois já sabemos que o ácido úrico interage com o PXDN.