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Investigação dos efeitos pró-inflamatórios sobre o CDH1/E-caderina na crista neural

Processo: 19/25350-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2020
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
Beneficiário:Lucas Alvizi Cruz
Supervisor no Exterior: Roberto Mayor
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : University College London (UCL), Inglaterra  
Vinculado à bolsa:17/11430-7 - Interação de fatores genéticos e epigenéticos em resposta à inflamação na predisposição às fissuras lábio-palatinas, BP.PD
Assunto(s):Caderinas   Inflamação   Crista neural

Resumo

As Fissuras Orofaciais (FO) são um grupo frequente de malformações craniofaciais causadas pela combinação de fatores genéticos e ambientais que podem afetar o desenvolvimento craniofacial pela crista neural (CN). Recentemente, mutações do tipo perda de função em genes do complexo caderina-catenina como o CDH1 (E-caderina) e CTNND1 (catenina-p120) foram descritas em famílias de FO, no entanto com penetrância reduzida. Por outro lado, fatores ambientais no período gestacional como infecções e inflamação são associados ao aparecimento das FOs. Neste sentido, a ativação pró-inflamatória é conhecida como uma moduladora dos níveis de CDH1/E-caderina em modelos celulares de câncer. A E-caderina é também de grande importância para a progressão da CN e mais recentemente seu papel foi descrito na migração de CN cranial. Apesar das evidências, nunca foi demonstrado molecularmente como a perda de função em CDH1/E-caderina leva às FOs e se tal mecanismo é relacionado à CN, além de como processos pró-inflamatórios podem afetar o CDH1/E-caderina nas CN e comprometer o desenvolvimento craniofacial. Nossos dados preliminares indicam que as células da CN são sensíveis a sinais pró-inflamatórios e respondem diminuindo os níveis de CDH1. Portanto, nossa hipótese é que níveis de CDH1/E-caderina são exigidos para a migração da CN cranial e que a ativação pró-inflamatória diminua a expressão de CDH1, comprometendo a migração da CN e levando a malformações craniofaciais como as FOs. Para testar nossa hipótese, nosso objetivo central é investigar os efeitos celulares e moleculares da ativação pró-inflamatória nas células de CN durante o desenvolvimento, com foco na função do CDH1/E-caderina, valendo-se da quantificação in vivo e in vitro da migração de CN. Para atingir esse objetivo, nós propomos o uso de embriões de zebrafish (Danio rerio) e Xenopus laevis, que são modelos consagrados para a análise profunda das CN. Nós também propomos um modelo de xenograft usando-se células humanas deficientes em CDH1 nos embriões de zebrafish para corroborar nossa hipótese. Nós acreditamos que os resultados desse projeto terão grande impacto para os campos da biologia do desenvolvimento craniofacial e biologia do câncer.