Análises farmacológicas em cardiomiócitos derivados de iPSC de pacientes com Doença de Fabry

• Processo: 19/13637-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2020
• Data de Término da vigência: 09 de janeiro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: João Bosco Pesquero
• Beneficiário: Lauro Thiago Turaça
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/27198-8 - Estabelecimento de um centro de pesquisa genética e molecular para desafios clínicos, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 20/02588-9 - O impacto do gene FOXG1 durante o neurodesenvolvimento humano, BE.EP.PD
• Assunto(s): Biologia molecular Miócitos cardíacos Células-tronco pluripotentes induzidas Doença de Fabry
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Agalsidase | Doença de Fabry | Drug screen | Eliglustat | induced pluripotent stem cells | Migalastase | Biologia Molecular

Resumo

A Doença de Fabry (DF) é uma doença ligada ao cromossomo X causada por mutações no gene da enzima ±-galactosidase A (GLA). Essas mutações resultam em uma enzima alterada e consequentemente causam o acúmulo de glicoesfingolipídeos, principalmente a globotriaosilceramida (Gb3). O acúmulo de glicoesfingolipídeos induz alterações patogênicas em vários órgãos, incluindo o coração, sendo que a cardiomiopatia de Fabry é a causa mais frequente de morte em pacientes com essa doença. Terapias existentes para o tratamento da DF têm eficácia limitada, ações variáveis de acordo com as variantes genômicas dos pacientes e são extremamente caras, o que nos leva a buscar novas abordagens terapêuticas para um melhor prognóstico. A grande dificuldade para a realização de estudos com células cardíacas, está em sua obtenção, já que sua coleta é inviável e o cultivo é fundamental para testes in vitro. Dessa forma, pretendemos desenvolver uma plataforma para geração de células-tronco pluripotentes induzidas (Induced Pluripotent Stem Cells - iPSCs) a partir de células sanguíneas humanas. As células iPSC são capazes de se diferenciar em cardiomiócitos (CM-iPSCs) e podem ser utilizadas como modelos celulares carreando diferentes mutações genéticas para testes de fármacos. Atualmente existem somente 3 fármacos utilizados no tratamento da DF (Agalsidase, Migalastase e Eliglustat), entretanto, a variabilidade nos resultados obtidos nesses tratamentos não está bem esclarecida. Acredita-se que essa variabilidade está correlacionada com o tipo de mutação presente no paciente e o mecanismo de ação dessas drogas sobre as células, como por exemplo, em cardiomiócitos na variante cardíaca. Assim, esse estudo pretende verificar os efeitos moleculares e fenotípicos ocasionados pelos diferentes fármacos sobre CM-iPSCs de pacientes portadores de DF. A implementação dessa plataforma em células portando diferentes mutações abrirá caminhos para testes de novos fármacos e um melhor entendimento farmacogenético entre essas variantes e o tratamento mais adequado para cada paciente. (AU)