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Nanopartículas imunoterapêuticas smart de ouro e paládio funcionalizadas com fitoquímicos imunomodulatórios (mangiferina, resveratrol, piceatanol, naringina, silibinina e astringina) e seu uso como radiossensibilizadores para ablação tumoral

Processo: 19/15154-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2020
Vigência (Término): 31 de março de 2021
Área do conhecimento:Engenharias - Engenharia Biomédica - Bioengenharia
Pesquisador responsável:Ademar Benévolo Lugão
Beneficiário:Velaphi Clement Thipe
Instituição-sede: Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN). Secretaria de Desenvolvimento Econômico (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/50332-0 - Capacitação científica, tecnológica e em infraestrutura em radiofármacos, radiações e empreendedorismo a serviço da saúde (PDIp), AP.PDIP
Assunto(s):Nanopartículas   Imunoterapia

Resumo

A incidência de câncer no mundo cresceu a 18,1 milhões de novos casos, sendo que 1 em cada 6 mortes são atribuídas a metástases, as quais são responsáveis por 9.6 milhões de mortes. Aproximadamente 1.762.450 novos casos de câncer são esperados, incluindo 174.650 casos de câncer de próstata, em 2019. Um quinto dos homens no mundo desenvolvem câncer durante a vida, e um em cada 8 homens morre por esta doença. O câncer de próstata é o mais comumente diagnosticado em homens e um dos mais agressivos a se tratar. Afrodescendentes, incluindo afro-americanos, afro-caribenhos, afro-brasileiros são mais predispostos a este câncer, apresentando taxa de morte duas vezes maior que a de indivíduos brancos, enquanto que a incidência e taxa de mortalidade para hispânicos é cerca de um terço menor do que a de brancos não-hispânicos. Enquanto 80 a 90% dos casos de câncer de próstata inicialmente respondem bem a terapia de privação androgênica ou castração cirúrgica, com o tempo a doença se torna refratária à maioria das terapias. Quase todos os pacientes desenvolvem câncer de próstata progressivamente resistente à castração (CPPRC). As evidências clínicas mostram níveis aumentados de macrófagos associados a tumor (MAT) em pacientes com CPPRC, e uma correlação direta entre níveis de MAT e progressão tumoral, bem como uma resistência à terapia devido a angiogênese aumentada, remodelamento de matriz e imunossupressão. A infiltração de MAT também está associada à redução na sobrevida livre de doença após prostatectomia radical. NF-kB é um fator de transcrição importante para a progressão tumoral com papéis distintos na regulação de funções macrofágicas e tumorais em câncer de próstata. Nos propomos a desenvolver novos agentes imunoterapêuticos para bloquear MAT em tumores de próstata avançados como um meio efetivo para combater as funções protumorigênicas dos MAT e aumentar a eficácia de bloqueio androgênico e outras terapias convencionais. Usaremos uma abordagem imunoterapêutica inovadora com nanopartículas de ouro, paládio ou ouro/paládio smart funcionalizadas com fitoquímicos (FQ-AuNPs, FQ-PdNPs, FQ-Au/PdNps) para direcionamento a células tumorais. Os FQ incluem mangiferina, silibinina, naringina, resveratrol, piceatanol e astringina. Espera-se que as FQ-NPs, com seletividade para NF-kB, desencadearão a reprogramação de macrófagos no microambiente tumoral. Uma compreensão sobre estas interações é crucial para elucidar as bases moleculares da progressão do câncer de próstata e para desenvolver novas estratégias de imunoterapia mediada por macrófagos. Baseados em resultados preliminares in vitro e in vivo destas nanopartículas imunoterapêuticas smart, temos por hipótese que sua alta seletividade, especificidade para tumor de próstata e capacidade seletiva para TAM induzirão uma cascata pro-apoptótica culminando em desorganização das células tumorais, resultando em uma terapia antitumoral efetiva para próstata. As metas específicas desta hipótese são: (1) validar capacidades terapêuticas de nanopartículas específicas para TAM em cães portadores de tumor prostático; (2) desenvolver uma gama de biomarcadores metilados que predigam a resposta tumoral e resistência para uma rápida tomada de decisões clínicas; (3) avaliar a efetividade na reprogramação tumoral associada a MAT usando FQ-NPs em células de câncer de próstata de pacientes humanos e em modelo canino. O sucesso na realização deste projeto resolverá um grande desafio na oncologia e nos aproximará de uma translação clínica das FQ-NPs imunoterapêuticas para tratamento de câncer de próstata humano, enquanto fornece benefícios terapêutics adjuvantes por meio da eliminação seletiva de tumores. Desta forma, proverá um arsenal adicional para as terapias mediadas por raios-X ou por hipertermia gerada por laser em presença de FQ-NPs no interior das células.