Imunomodulação da homeostasia de ferro e regulação da via de sinalização de receptores tirosina quinase TAM durante a Infecção por Mycobacterium tuberculosis: alvos para desenvolvimento de terapias imunofarmacológicas direcionadas ao hospedeiro

• Processo: 19/25770-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2020
• Data de Término da vigência: 11 de junho de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Diego Luís Costa
• Beneficiário: Diego Luís Costa
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/08445-8 - Imunomodulação da homeostasia de ferro e regulação da via de sinalização de receptores tirosina quinase TAM durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis: alvos para desenvolvimento de terapias imunofarmacológicas direcionadas ao hospedeiro, AP.JP
• Assunto(s): Doenças transmissíveis Resposta imune Homeostase Tuberculose Ferro
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ferro | Hepcidina - ferroportina | HIF1 alfa - HIF2 alfa | receptores TAM | resposta imune | Tuberculose | Imunologia de doenças infecciosas

Resumo

A tuberculose (TB) é a doença infecciosa que mais mata no mundo. Não há vacina eficaz na prevenção da infecção, sua terapia convencional com antibióticos é muito longa e gera diversos efeitos colaterais. Portanto, há necessidade de tratamentos mais eficientes que eliminem o patógeno rapidamente. Abordagens direcionadas a processos biológicos do hospedeiro são estratégias promissoras para se alcançar este objetivo. A inibição da atividade da enzima heme oxigenase-1 do hospedeiro durante a TB resulta em diminuição do número de bactérias e acelera sua eliminação junto à antibioticoterapia. Nossos resultados sugerem que este efeito se deve ao aumento da atividade microbicida de macrófagos infectados devido à redução dos níveis de ferro intracelular. A homeostase celular de ferro é modulada por mediadores e transportadores cuja expressão é regulada por estímulos inflamatórios. Por outro lado, alterações nos níveis de ferro intracelular podem interferir na expressão de fatores de transcrição que modulam a resposta inflamatória. O primeiro objetivo desta proposta é caracterizar como a resposta imune e inflamatória desenvolvida contra M. tuberculosis interfere na regulação dos níveis intracelulares de ferro em fagócitos infectados, e como tais alterações modulam a ativação dessas células. Paralelamente, nós identificamos que durante a TB há aumento da expressão dos receptores Axl e MerTK em células mieloides e de seu ligante Gas6 nos pulmões. Esses receptores induzem supressão da resposta inflamatória, porém sua função durante a TB é desconhecida. Sendo assim, o segundo objetivo desta proposta é caracterizar o papel de tais receptores na modulação da resposta inflamatória e da ativação de linfócitos T durante a infecção por M. tuberculosis. Por fim, após identificar mediadores nas vias descritas que desempenhem papel importante na modulação da patogênese da infecção, nossa meta é utilizá-los como alvos para intervenção imunofarmacológica e desenvolvimento de terapias direcionadas ao hospedeiro para o tratamento da TB. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE OLIVEIRA, JOSEANA; DENADAI, MARINA B.; COSTA, DIEGO L.. Crosstalk between Heme Oxygenase-1 and Iron Metabolism in Macrophages: Implications for the Modulation of Inflammation and Immunity. ANTIOXIDANTS, v. 11, n. 5, p. 19-pg., 2022-05-01. (20/10321-2, 21/04028-3, 19/25770-0)

MATTEUCCI, KELY C.; CORREA, ANDRE A. S.; COSTA, DIEGO L.. Recent Advances in Host-Directed Therapies for Tuberculosis and Malaria. FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY, v. 12, p. 23-pg., 2022-05-20. (20/01043-9, 19/08445-8, 19/25770-0, 20/10356-0)