HDL-S1P contra os danos da piroptose após Infarto Agudo do Miocárdio

• Processo: 18/17792-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Andrei Carvalho Sposito
• Beneficiário: Helison Rafael Pereira Do Carmo
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas, AP.CEPID
• Assunto(s): Farmacologia clínica HDL-Colesterol Receptores de esfingosina-1-fosfato Piroptose Infarto do miocárdio Traumatismo por reperfusão
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Esfingosina-1-Fosfato | Hdl | infarto do miocárdio | Lesao de isquemia e reperfusão | Piroptose | Farmacologia Cardiovascular

Resumo

Os efeitos deletérios provocados pelo Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) seguido pela lesão de Isquemia e Reperfusão (IR), possui em sua gênese a inabilidade em conter a via de morte celular pró-inflamatória programada, denominada: piroptose. O mecanismo da piroptose resulta na formação de poros na superfície da membrana plasmática e liberação de material citosólico para o meio extracelular. Esta disseminação do conteúdo extravasado, afeta as células adjacentes, promovendo a ativação do sistema imune inato por intermédio dos receptores de reconhecimento de padrões moleculares associados a danos (DAMP - Damage-Associated Molecular Patterns). Devido à presença de DAMPs, ocorre a formação do complexo proteico inflamassona NLRP3 o qual age como um indutor da atividade da Caspase 1 (CASP1), a principal molécula efetora da piroptose. Por seguinte, a intensificação da atividade proteolítica da CASP1 promove danos irreversíveis ao miocárdio, por meio da clivagem de citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e IL-18) e de proteínas que alteram a formação lipídica da membrana celular (i.e., Gasdermin D). Contudo, o aporte do metabólito ativo esfingosina-1-fosfato (S1P) carreado por lipoproteínas de alta densidade (HDL), confere a manutenção da integridade vascular e proteção do miocárdio após o IAM. Portanto, o processo de modulação da piroptose mediante a atividade do HDL-S1P, apresenta-se como um potencial alvo terapêutico após IR do miocárdio. No presente projeto, investigaremos se terapias baseadas em HDL-S1P podem prevenir os danos associados a piroptose após o IAM. Serão realizados estudos em modelos pré-clínicos com análises da contratilidade do ventrículo esquerdo, da área de lesão de infarto e avaliação de enzimas pertinentes às vias do metabolismo miocárdico durante a piroptose vs. tratamento com HDL-S1P. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CARMO, HELISON RAFAEL P.; YOSHINAGA, MARCOS Y.; CASTILLO, ALEJANDRO ROSELL; CHAVES-FILHO, ADRIANO BRITTO; BONILHA, ISABELLA; BARRETO, JOAQUIM; MURARO, STEFANIE PRIMON; DE SOUZA, GABRIELA FABIANO; DAVANZO, GUSTAVO GASTAO; PERROUD JR, MAURICIO W.; et al. Phenotypic changes in low-density lipoprotein particles as markers of adverse clinical outcomes in COVID-19. MOLECULAR GENETICS AND METABOLISM, v. 138, n. 4, p. 8-pg., 2023-03-06. (20/04558-0, 20/12649-5, 16/00194-8, 13/07937-8, 18/17792-0)