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O papel da degradação mitocondrial para a homeostase celular: um estudo em células tronco (iPSC) de pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica familiar

Processo: 19/17725-4
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de março de 2020
Vigência (Término): 31 de julho de 2020
Área do conhecimento:Interdisciplinar
Pesquisador responsável:Tatiana Rosado Rosenstock
Beneficiário:Thiago Garcia Varga
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP). Fundação Arnaldo Vieira de Carvalho. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/02041-1 - O papel das lisinas(K)-deacetilases para a neuroproteção de desordens mitocondriais: perspectivas de terapia epigenética para a esclerose lateral amiotrófica e esquizofrenia, AP.JP
Assunto(s):Biologia celular   Esclerose amiotrófica lateral   Células-tronco pluripotentes   Sobrevivência celular   Degradação mitocondrial   Neuroproteção   Homeostase   Ensaio clínico
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Células tronco | esclerose lateral amiotrófica | função mitocondrial | Mitofagia | Pacientes ELA | Biologia Celular, Biologia Molecular, Terapêutica

Resumo

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa, progressiva e fatal, caracterizada pela morte de neurônios motores. A ELA apresenta-se como esporádica (ELAs), na maioria dos casos (cerca de 90%), enquanto cerca de 10% das ocorrências são de causa genética (ELA familiar - ELAf). A ELA já foi associada à diversos fatores como inflamação, excitotoxicidade, inclusão de proteínas ubiquitinadas, além da autofagia, e mais especificamente a mitofagia, que vem se mostrando cada vez mais presente na doença. A partir disso, o objetivo do nosso trabalho é estudar, em modelos humanos relevantes para ensaios clínicos, nomeadamente em células-tronco pluripotentes (iPSCs), a relação entre a autofagia, a degradação mitocondrial e a sobrevivência celular em células que apresentam as principais mutações presentes em pacientes com ELAf, a SOD1 e C9ORF72. Ademais, pretendemos fazer uso de diversos moduladores da degradação mitocondrial, a fim de encontrarmos um possível efeito neuroprotetor frente a uma ou mais mutações, uma vez que existem poucas alternativas de tratamento e que ainda são pouco efetivas para esta doença. Sendo assim, este projeto se mostra importante não apenas para entender como os principais genes associados a ELAf afetam a degradação mitocondrial e a viabilidade celular, como também para determinar vias comuns relacionadas ao surgimento e/ou progressão da ELA nos diferentes tipos celulares. Nossa proposta, portanto, é de extrema relevância para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que possam impedir a progressão dessa doença e levar à neuroproteção.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
VARGA, THIAGO GARCIA; DE TOLEDO SIMOES, JUAN GUILHERME; SIENA, AMANDA; HENRIQUE, ELISANDRA; DA SILVA, REGINA CLAUDIA BARBOSA; DOS SANTOS BIONI, VINICIUS; RAMOS, ALINE CAMARGO; ROSENSTOCK, TATIANA ROSADO. Haloperidol rescues the schizophrenia-like phenotype in adulthood after rotenone administration in neonatal rats. Psychopharmacology, v. 238, n. 9, p. 2569-2585, . (19/17725-4, 15/02041-1, 15/26820-0)
VARGA, THIAGO GARCIA; DE TOLEDO SIMOES, JUAN GUILHERME; SIENA, AMANDA; HENRIQUE, ELISANDRA; DA SILVA, REGINA CLAUDIA BARBOSA; DOS SANTOS BIONI, VINICIUS; RAMOS, ALINE CAMARGO; ROSENSTOCK, TATIANA ROSADO. Haloperidol rescues the schizophrenia-like phenotype in adulthood after rotenone administration in neonatal rats. Psychopharmacology, . (15/02041-1, 15/26820-0, 19/17725-4)
SILVA, LUIZ FELIPE SOUZA E; SIENA, AMANDA; YUZAWA, JESSICA MAYUMI; DE BARROS TORRESI, JORGE LUIZ; ZIROLDO, ALAN; ROSENSTOCK, TATIANA ROSADO. Sirtuins Modulators Counteract Mitochondrial Dysfunction in Cellular Models of Hypoxia: Relevance to Schizophrenia. Neuroscience, v. 524, p. 16-pg., . (15/02041-1, 15/25595-2, 18/13814-0, 19/17725-4)

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