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Análise do efeito da inibição da IDO na ativação da via do receptor de hidrocarboneto de arila em câncer de bexiga

Processo: 19/20782-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2020
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
Pesquisador responsável:Humberto Dellê
Beneficiário:Bruno de Araújo Nascimento
Instituição-sede: Universidade Nove de Julho (UNINOVE). Campus Vergueiro. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Urologia   Neoplasias da bexiga   Sistema urinário   Inibidores   Antineoplásicos   Hidrocarbonetos   Receptores   Quinurenina 3-monooxigenase

Resumo

O câncer de bexiga (CB) está entre os mais comuns do sistema urinário. Embora a forma mais frequente seja a não músculo-invasiva, muitos destes casos evoluem para a forma músculo-invasiva. A indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) é uma enzima expressa em locais onde a imunomodulação se faz necessária, incluindo a interface materno-fetal, onde a presença da IDO protege o embrião semi-halogênico. Devido ao fato da IDO ser expressa em alguns tipos de câncer, acredita-se que promova escape imunológico ao tumor. A IDO exerce seus efeitos através da depleção de triptofano no microambiente, com consequente formação de quinurenina e seus derivados e está associada ao AHR (receptor de hidrocarboneto de arila). Em CB, seu papel não foi completamente elucidado, porém acreditamos que a IDO participe também de eventos não-imunológicos. Múltiplos mecanismos têm sido implicados na invasão e metástase de tumores, incluindo a transição epitélio mesenquimal (TEM). Embora exista uma controvérsia sobre o papel do IDO no câncer, as moléculas que podem modular as vias mediadas pelo IDO são vistas como promissoras para o tratamento do câncer. Nesse contexto, o 1-metil-D-triptofano (MT), um inibidor competitivo do IDO, tem sido intensamente estudado como agente anticâncer. Porém, estudos mais recentes demonstram que o MT pode levar a ativação do AHR levando a ativação de vias inicialmente moduladas por quinureninas. Assim a nossa proposta é comparar o mecanismo de ação celular do MT com um novo inibidor da IDO proposto, INCB024360-Analog 5l (INCB), validando seu potencial como um inibidor mais especifico e clinicamente viável da IDO em CB.Células RT4 e T24 (representativas não músculo-invasiva e músculo-invasiva de CB) são cultivadas como rotina em nosso laboratório. Para o tratamento das células com MT ou INCB, as células serão mantidas em meio RPMI 1640, suplementado com SFB 10% e antibióticos, contendo MT ou INCB. PCR em tempo real será usada para avaliar a expressão do gene AHR e o gene envolvido na sua ativação, o CYP1A1 (marcador da ativação do receptor AHR). Além disso, os resultados serão comparados para avaliar se houve ou não diferença na resposta entre as linhagens celulares.Como resultados esperados, este estudo poderá revelar se o INCB024360-Analog 5l promove respostas diferentes ao MT, inibidor clássico da IDO em células não músculo-invasivas e músculo-invasivas de CB, servindo como uma melhor opção na inibição da IDO, e se tem influência sobre a via de ativação do AHR. (AU)