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Papel da via de sinalização por STING no reconhecimento e controle da infecção por Leishmania spp

Processo: 19/21978-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2020
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Dario Simões Zamboni
Beneficiário:Tamara Silva Rodrigues
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/04684-4 - O inflamassoma na resposta contra patógenos intracelulares e os mecanismos microbianos relacionados à evasão, AP.TEM
Assunto(s):Virulência   Imunidade inata   Leishmania   Interferon beta   Inflamassomos

Resumo

A Leishmaniose é uma doença que representa um sério problema de saúde pública em países em desenvolvimento. A doença é ocasionada pelo protozoário Leishmania spp. e apesar de existirem tratamentos disponíveis na clínica, ainda afeta cerca de 12 milhões de pessoas no mundo. Estima-se que 350 milhões de pessoas estejam sob risco de infecção, e a ausência de vacinas e o tratamento longo e de alta toxicidade ainda são desafios a serem superados. Para que novas opções terapêuticas sejam desenvolvidas, torna-se necessária a investigação da patogênese da doença e dos mecanismos celulares envolvidos no controle da infecção. O sistema imune inato é essencial para o reconhecimento inicial do patógeno. Além dos receptores do tipo Toll, NLRs e CLRs, sensores citosólicos, como o cGAS, também desempenham um papel importante nesse processo de reconhecimento inicial de patógenos. O cGAS reconhece DNA de dupla fita no citoplasma e catalisa a formação de GMP-AMP cíclico ou cGAMP através da junção de uma molécula de GTP e outra de ATP. O cGAMP é liberado e se liga à proteína adaptadora STING (Stimulator of Interferon Genes), o qual leva à transcrição de IFN do tipo I e autofagia. Além disso, a sinalização via cGAS-STING induz a ativação de NF-kB e citocinas inflamatórias, como IL-6 e TNF. A função de cGAS-STING tem sido estudada principalmente em doenças autoimunes e câncer. No contexto de infecção por Leishmania, existe um único trabalho que observou que o DNA de Leishmania donovani medeia a indução de IFN-beta de modo dependente de TBK1 e IRF3. Curiosamente, esse mecanismo de reconhecimento de DNA de L. donovani via cGAS ocorre principalmente com cepas resistentes a terapia antimonial, as quais induzem maior produção de INF-beta e IL-10. Recentemente, nosso grupo demonstrou que a presença do vírus de RNA em diferentes espécies de Leishmania inibe a ativação do inflamassoma de NLRP3 e produção de IL-1beta de forma dependente de TLR3, IFN-beta e autofagia, aumentando a probabilidade do desenvolvimento da forma mucocutânea da doença. O mesmo trabalho sugeriu que vesículas extracelulares liberadas por Leishmania seria a possível forma de liberação do vírus, possibilitando seu reconhecimento por TLR3 em macrófagos infectados. Diante destes achados, hipotetizamos no presente projeto que vesículas liberadas pela Leishmania poderiam conter dupla fita de DNA (dsDNA) do parasito, o qual poderia modular diretamente a via de cGAS-STING, podendo esta influenciar diretamente o controle da replicação do parasito e gravidade da infecção. Nossos dados preliminares utilizando animais Sting-/- e Ifnar-/- suportam essa hipótese e indicam que essa via de sinalização é detrimental durante a infecção em macrófagos, e in vivo. Adicionalmente, essa via regula negativamente a ativação do inflammasoma, sugerindo que o eixo de reconhecimento por cGAS/STING/IFN-beta tem papel central durante a Leishmaniose. (AU)