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Desenvolvimento de hipotermia na inflamação sistêmica: a hipótese da sinalização criogênica

Processo: 20/00631-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2020
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Alexandre Alarcon Steiner
Beneficiário:Caroline Martins de Matos
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/03418-0 - Hipotermia na Sepse: causas e consequências, AP.TEM
Assunto(s):Regulação da temperatura corporal   Temperatura corporal   Hipotermia   Febre   Síndrome de resposta inflamatória sistêmica   Ciclo-oxigenase 1   Macrófagos   Citocinas   Recombinases   Modelos animais

Resumo

Uma alteração na temperatura corporal é um marco da inflamação sistêmica. A febre (elevação na temperatura corporal) é a resposta mais prevalente e estudada, porém, hipotermia (redução na temperatura corporal) ocorre nos casos mais graves. Estudos recentes do nosso grupo indicam que a hipotermia não resulta de falência termorregulatória. Pelo contrário, esta parece ser uma resposta regulada com valor biológico quando os custos da febre excedem seus benefícios. Porém, os mecanismos que governam a virada de febre para hipotermia permanecem obscuros. Aqui, propomos desvendar os mecanismos pelos quais a isoforma constitutiva da COX (COX-1) transmite sinais indutores de hipotermia (sinais criogênicos) na inflamação sistêmica. Propomos que o papel da COX-1 nesse processo envolva duas fases mecanisticamente distintas: (i) uma primeira fase que precede a indução de citocinas e que pode envolver a ativação de COX-1 nas plaquetas; e (ii) uma segunda fase na qual a ativação da COX-1 em células do baço (possivelmente macrófagos ou mastócitos) amplifica a produção de uma citocina criogênica, o TNF-a. A tecnologia CRE-loxP será empregada para excluir de forma fenótipo-específica o gene que codifica a COX-1, ou seja, o Ptgs1. Para tal, camundongos transgênicos que expressam a CRE recombinase em plaquetas, macrófagos, mastócitos, neurônios ou células endoteliais serão cruzados com camundongos transgênicos em que o gene Ptgs1 encontra-se flanqueado com sequências loxP. As linhagens de camundongos resultantes dos cruzamentos serão avaliadas quanto à resposta hipotérmica ao LPS, assim como quanto à produção de citocinas pró- e anti-inflamatórias. A esplenectomia será empregada para avaliar o papel do baço nessas linhagens. Além disso, uma análise lipidômica será empregada para identificar qual é a prostaglandina (PG) maisafetada pela ausência fenótipo-específica de COX-1 na inflamação sistêmica induzida por LPS. Essa estratégia será complementada por experimentos envolvendo inibidores das enzimas que se encontram "downstream" à COX, assim como antagonistas de receptores das PGs, os quais serão testados quanto aos seus efeitos sobre a hipotermia induzida por LPS e sobre a produção de citocinas. (AU)