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Explorando o papel da ferroptose na indução de morte por temozolomida em glioblastoma

Processo: 19/26268-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2020
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Clarissa Ribeiro Reily Rocha
Beneficiário:Izadora de Souza
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Oncologia   Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas   Proteína 9 associada à CRISPR   Temozolomida   Glioblastoma   Quimioterápicos   Resistência a medicamentos

Resumo

Glioblastoma é um tipo de câncer extremamente agressivo sendo que pacientes com esse tipo de tumor tem sobrevida média entre 12 e 15 meses. Quase todos os pacientes sucumbem nos primeiros anos após o diagnóstico da doença devido a resistência ao tratamento quimioterápico. A quimioterapia padrão é realizada através da administração de temozolomida (TMZ) que é um agente alquilante que induz morte celular pela indução de diversos danos no DNA. Entre os diferentes tipos de lesões provocados por TMZ O6-metilguanina configura-se como a mais tóxica. Esta lesão é reparada pela enzima O6-metilguanina metiltransferase (MGMT) e caso não seja reparada essa lesão pode levar a morte celular via atividade da via de reparo de bases mal pareadas (MMR, do inglês mismatch repair). Como consequência, a expressão de MGMT e atividade de MMR estão fortemente associadas a resistência à TMZ. Entretanto, devido a alta recorrência após tratamento com TMZ mesmo em pacientes que não tem alterações nessas vias, outros processos celulares devem estar envolvidos na resistência à TMZ. Nesse sentido, nosso grupo demonstrou que o fator de transcrição NRF2 pode mediar resistência à TMZ através da indução da síntese e utilização de glutationa. Recentemente, foi descrito que NRF2 modula um tipo de morte celular chamado ferroptose e que esta função de NRF2 está intimamente ligado ao metabolismo de glutationa. Sendo assim, neste projeto de mestrado iremos avaliar se o tratamento com TMZ é capaz de induzir ferroptose e se esse processo é regulado por NRF2. Importante pontuar que já existem reguladores de ferroptose em uso na clínica, por exemplo sorafenibe, para tratamento de câncer renal, de fígado e de tireoide. Assim, pretendemos estabelecer protocolo de tratamento in vitro utilizando a combinação TMZ e moduladores de ferroptose em células de glioblastoma humano. (AU)