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Esclerose Múltipla, estudo clínico, neuropsicológico, imunológico, biomarcadores e novas drogas modificadoras da doença

Processo: 20/02048-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2020
Vigência (Término): 31 de março de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Leonilda Maria Barbosa dos Santos
Beneficiário:Fernando Pradella
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/26431-0 - Esclerose múltipla, estudo clínico, neuropsicológico, imunológico, biomarcadores e novas drogas modificadoras da doença, AP.TEM
Assunto(s):Neurologia   Esclerose múltipla   Linfócitos T   Autoimunidade

Resumo

A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune do Sistema Nervoso Central (SNC) caracterizada por inflamação e neurodegeneração. A inflamação pode ser iniciada pela transmigração de linfócitos T autorreativos e outros leucócitos através da barreira hematoencefálica (BBB), resultando em desmielinização, degeneração e danos axonais na substância branca e cinza do SNC. 1) a EM geralmente afeta adultos jovens com idade entre 20 e 40 anos; mulheres são afetadas pelo menos duas vezes mais que os homens, e não é incomum o diagnóstico de depressão associada ao desenvolvimento da Esclerose Múltipla. A fase aferente da imunidade do SNC envolve o transporte de neuroantígenos pelas células dendríticas (DCs) para os linfonodos secundários, onde as células T naive serão iniciadas por auto-antígenos, gerando células T de memória central que circulam pela corrente sanguínea e por outros órgãos linfoides e culmina na fase eferente da resposta imune, levando a lesão tecidual; 2) o tráfico de linfócitos autorreativos através da barreira hematoencefálica de pacientes com EM na fase eferente da resposta imune é mediado pelo aumento da expressão superficial de moléculas de integrina, como as integrinas alfa-4 beta-1 (±4²1). Com base nesse mecanismo, o anticorpo monoclonal humanizado anti-±4, chamado Natalizumab (NTZ), foi desenvolvido para inibir a migração de células T autorreativas para o SNC, bloqueando a função da integrina; 3) além de seu modo de ação de bloqueio da adesão, a NTZ foi parece modular o sistema imunológico; 4) DCs compreendem DCs plasmocitóides (pDCs) e DCs convencionais, de origem mieloide. Dependendo do contexto inflamatório, a apresentação de auto-antígenos mediada por células dendríticas pode promover ou inibir uma resposta autoimune; 5) nosso grupo já demonstrou o efeito imunomodulador de pDCs anteriormente ao verificar que a administração in vivo de CpG-ODN, um agonista de TLR9 e TLR7, estimulou a produção de indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) por pDCs, essencial para a geração de células T reguladoras adaptativas induzidas por células dendríticas plasmocitóides humanas, reduzindo significativamente a gravidade de EAE; 6) neste estudo, iremos avaliar o efeito do tratamento com NTZ na expressão de moléculas imunomoduladoras na superfície de DCs mieloides convencionais e plasmocitoides no sangue periférico, como HLA-DR, HLA-G, PD-L1 e CCR7. A cadeia leve do neurofilamento (Nfl) é a subunidade leve das proteínas tripletas dos neurônios, que é um constituinte citoesquelético menor do corpo celular neuronal e dos dendritos; 7) para avaliar a função anti-inflamatória dessas moléculas no SNC com neurodegeneração, quantificaremos a cadeia Nfl no LCR de pacientes tratados com NTZ. Assim, um aumento da concentração da cadeia Nfl no LCR pode indicar dano axonal e uma redução, pode indicar neuroproteção. (AU)