Identificação de moléculas com ação hipnozonticida baseada em análises de quimiogenômica, bioinformática e fenotípicas: enfoque em Plasmodium vivax

• Processo: 20/02158-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de junho de 2020
• Vigência (Término): 31 de maio de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Fabio Trindade Maranhão Costa
• Beneficiário: Aline Rimoldi Ribeiro
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/18611-7 - Desenvolvimento de novas ferramentas para busca e validação de alvos moleculares para terapia contra Plasmodium vivax, AP.TEM
• Assunto(s): Biologia computacional Etiologia Malária Plasmodium vivax
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioinformática | hipnozoitos | malária | quimiogenômica | malária

Resumo

A Malária continua sendo um grave problema de saúde pública em diversas regiões tropicais e subtropicais do mundo, com aproximadamente 200 milhões de casos anuais. No Brasil, o Plasmodium vivax é a principal espécie, responsável por quase 90% dos casos. Diferente do parasito P. falciparum, cuja cultura contínua in vitro estabelecida em meados da década de 70 nos concedeu avanços significativos sobre a biologia e patogênese da Malária Falciparum; até hoje pouco se sabe sobre a Malária Vivax devido à ausência de técnicas duradouras de cultivo do seu parasito em laboratório. Em 2007, depois de mais de 40 anos da primeira tentativa de erradicação da Malária, essa idéia volta à tona através de uma chamada da Fundação Bill & Melinda Gates para eliminação de todos os parasitos capazes de causarem a infecção em humanos. O objetivo tem como um dos principais obstáculos, a lacuna de informações sobre a biologia e patogênese da Malária Vivax devido à alta dissemelhança com a Malária Falciparum; chamando atenção aos estágios quiescentes dos parasitos responsáveis pelas recidivas da doença, os hipnozoitos. Atualmente o pouco que se sabe sobre os hipnozoitos vem de estudos que utilizam cultura primária de macacos infectados com P. cynomolgi, o modelo experimental padrão-ouro para o estudo de P. vivax devido a sua semelhança biogenética. Os únicos medicamentos aprovados pelo FDA ativos contra as formas hipnozoítas pertencem à classe das 8-aminoquinolonas, a Primaquina e a Tafenoquina. No entanto, o uso desses medicamentos é limitado devido a riscos de hemólise em pacientes com deficiência da enzima glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), uma deficiência genética relativamente comum. Dentro desse contexto, o presente projeto tem como objetivo principal identificar compostos que sejam ativos contra as formas latentes hepáticas de P. vivax. Para isso, proteínas essenciais para a manutenção e maturação de hipnozoitos serão selecionadas com base na literatura, e posteriormente será aplicada uma estratégia de genômica comparativa para selecionar proteínas de P. vivax e P. cynomolgi, que tenham baixa similaridade com as proteínas humanas. Posteriormente, utilizando-se técnicas de modelagem por homologia e docking, uma triagem virtual será realizada em bibliotecas de compostos. Subsequentemente, os compostos que demonstrarem boa eficácia nos ensaios fenotípicos iniciais serão testados em células mamíferas para avaliação de citotoxicidade, e em isolados ex vivo de P. vivax do Sudeste asiático e da Amazônia. Para um futuro trabalho, as moléculas com potencial inibitório terão suas atividades hipnozonticidas determinadas por meio de ensaios funcionais usando modelo de cura radical estabelecido em P. cynomolgi. Assim, a proposta visa contribuir para a identificação de novas alternativas terapêuticas para o tratamento da Malária Vivax. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FERREIRA, LETICIA TIBURCIO; BORBA, JOYCE V. B.; MOREIRA-FILHO, JOSE TEOFILO; RIMOLDI, ALINE; ANDRADE, CAROLINA HORTA; COSTA, FABIO TRINDADE MARANHAO. QSAR-Based Virtual Screening of Natural Products Database for Identification of Potent Antimalarial Hits. BIOMOLECULES, v. 11, n. 3, MAR 2021. (19/21854-4, 19/02171-3, 20/02158-4, 17/18611-7)

VERDE BASTOS BORBA, JOYCE VILLA; SILVA, ARTHUR DE CARVALHO E.; DO NASCIMENTO, MARILIA NUNES; FERREIRA, LETICIA TIBURCIO; RIMOLDI, ALINE; STARLING, LUISA; PEREIRA RAMOS, PABLO IVAN; MARANHAO COSTA, FABIO TRINDADE; ANDRADE, CAROLINA HORTA. Update and elucidation of Plasmodium kinomes: Prioritization of kinases as potential drug targets for malaria. COMPUTATIONAL AND STRUCTURAL BIOTECHNOLOGY JOURNAL, v. 20, p. 10-pg., 2022-07-15. (19/21854-4, 20/02158-4, 19/02171-3)