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Identificação de moléculas com ação hipnozonticida baseada em análises de quimiogenômica, bioinformática e fenotípicas: enfoque em Plasmodium vivax

Processo: 20/02158-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2020
Vigência (Término): 31 de maio de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Fabio Trindade Maranhão Costa
Beneficiário:Aline Rimoldi Ribeiro
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/18611-7 - Desenvolvimento de novas ferramentas para busca e validação de alvos moleculares para terapia contra Plasmodium vivax, AP.TEM
Assunto(s):Biologia computacional   Malária

Resumo

A malária continua sendo um grave problema de saúde pública em diversas regiões tropicais e subtropicais do mundo, com aproximadamente 200 milhões de casos anuais. No Brasil, o Plasmodium vivax é a principal espécie, responsável por quase 90% dos casos. Diferente do parasito P. falciparum, cuja cultura contínua in vitro estabelecida em meados da década de 70 nos concedeu avanços significativos sobre a biologia e patogênese da malária falciparum; até hoje pouco se sabe sobre a malária vivax devido à ausência de técnicas duradouras de cultivo do seu parasito em laboratório. Em 2007, depois de mais de 40 anos da primeira tentativa de erradicação da malária, essa idéia volta à tona através de uma chamada da Fundação Bill & Melinda Gates para eliminação de todos os parasitos capazes de causarem a infecção em humanos. O objetivo tem como um dos principais obstáculos, a lacuna de informações sobre a biologia e patogênese da malária vivax devido à alta dissemelhança com a malária falciparum; chamando atenção aos estágios quiescentes dos parasitos responsáveis pelas recidivas da doença, os hipnozoitos. Atualmente o pouco que se sabe sobre os hipnozoitos vem de estudos que utilizam cultura primária de macacos infectados com P. cynomolgi, o modelo experimental padrão-ouro para o estudo de P. vivax devido a sua semelhança biogenética. Os únicos medicamentos aprovados pelo FDA ativos contra as formas hipnozoítas pertencem à classe das 8-aminoquinolonas, a Primaquina e a Tafenoquina. No entanto, o uso desses medicamentos é limitado devido a riscos de hemólise em pacientes com deficiência da enzima glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), uma deficiência genética relativamente comum. Dentro desse contexto, o presente projeto tem como objetivo principal identificar compostos que sejam ativos contra as formas latentes hepáticas de P.vivax. Para isso, proteínas essenciais para a manutenção e maturação de hipnozoitos serão selecionadas com base na literatura, e posteriormente será aplicada uma estratégia de genômica comparativa para selecionar proteínas de P. vivax e P. cynomolgi, que tenham baixa similaridade com as proteínas humanas. Posteriormente, utilizando-se técnicas de modelagem por homologia e docking, uma triagem virtual será realizada em bibliotecas de compostos. Subsequentemente, os compostos que demonstrarem boa eficácia nos ensaios fenotípicos iniciais serão testados em células mamíferas para avaliação de citotoxicidade, e em isolados ex vivo de P. vivax do sudeste asiático e da Amazônia. Para um futuro trabalho, as moléculas com potencial inibitório terão suas atividades hipnozonticidas determinadas por meio de ensaios funcionais usando modelo de cura radical estabelecido em P. cynomolgi. Assim, a proposta visa contribuir para a identificação de novas alternativas terapêuticas para o tratamento da malária vivax. (AU)