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O papel do receptor P2Y1 na Doença de Parkinson

Processo: 19/24553-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2020
Vigência (Término): 30 de abril de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Pesquisador responsável:Alexander Henning Ulrich
Beneficiário:Roberta Andrejew Caetano
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/07366-4 - Receptores de purinas e cininas como alvos de estudo e intervenção terapêutica em doenças neurológicas, AP.TEM
Assunto(s):Doença de Parkinson   Receptores purinérgicos P2Y1   Tecidos (anatomia)   Autopsia   Oxidopamina   Modelos animais

Resumo

A Doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa altamente prevalente e suas principais características são a morte de neurônios dopaminérgicos, disfunções motoras, constipação e transtornos psiquiátricos como comorbidade, os quais podem ser responsáveis pela incapacitação e pela diminuição de qualidade de vida. Sabe-se que a microglia e os astrócitos são importantes no controle da lesão, pelas suas capacidades fagocíticas, de liberação de moléculas neurotróficas e pela formação da cicatriz glial, na qual pode limitar a área lesionada e prevenir a disseminação da inflamação. Após a descoberta da neurogênese adulta, ela tem sido amplamente estudada como possível estratégia terapêutica para doenças que apresentam morte neuronal. Essa abordagem é principalmente relevante para a Doença de Parkinson, uma vez que células tronco neurais da zona subventricular podem migrar para a via nigroestriatal, onde há morte dos neurônios dopaminérgicos. O receptor purinérgico P2Y1 pode promover aumento da concentração intracelular de Ca+2, migração de células microgliais, reatividade dos astrócitos, modular diversas citocinas, quimiocinas e fatores neurotróficos, induzir proliferação e migração de CTNs e modular dopamina. Esses mecanismos já foram descritos como controladores da neurogênese adulta ou parecem ser importantes no processo de neuroregeneração. Apesar da evidente sobreposição entre características neuroquímicas da doença e os mecanismos que este receptor pode modular, nenhum estudo verificou o papel do receptor P2Y1 na Doença de Parkinson. Nesse sentido, essa proposta de projeto pretende verificar o papel do receptor P2Y1 na Doença de Parkinson. Para isso, será mensurada a expressão do receptor P2Y1 em tecidos post-mortem de pacientes com Parkinson e será realizado o modelo animal de lesão estriatal por 6-OHDA. Para maior translacionalidade, será padronizada a administração intranasal do agonista seletivo do receptor P2Y1, MRS2365, em ratos. No que diz respeito ao modelo animal, nossos principais objetivos é avaliar a participação do receptor P2Y1 sobre a formação de cicatriz glial e recrutamento das células tronco neurais da zona subventricular para o estriado lesionado. Ainda, utilizando-se do cultivo primário de células tronco neurais da zona subventricular, analisaremos diferenças celulares e moleculares de neuroesferas de ratos tratados e não tratados com MRS2365 após a indução da lesão por 6-OHDA. Nossos resultados preliminares mostraram que a neurogênese dopaminérgica é a via que mais contribui para a patogênese da Doença de Parkinson na substantia nigra e que a lesão por 6-OHDA na via nigroestriatal parece induzir uma diminuição da expressão do receptor P2Y1. Esses resultados indicam que o receptor P2Y1 pode exercer potencial função terapêutica na neuroregeneração. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PILLAT, MICHELI MAINARDI; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; DAS NEVES OLIVEIRA, MONA; ANDREJEW, ROBERTA; TURRINI, NATALIA; BARANOVA, JULIANA; LAH TURNSEK, TAMARA; ULRICH, HENNING. Mesenchymal stem cell-glioblastoma interactions mediated via kinin receptors unveiled by cytometry. Cytometry Part A, v. 99, n. 2, SI JAN 2021. Citações Web of Science: 0.
RIBEIRO, DEIDIANE ELISA; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; GLASER, TALITA; ARNAUD-SAMPAIO, VANESSA F.; ANDREJEW, ROBERTA; DIECKMANN, LUIZ; BARANOVA, JULIANA; LAMEU, CLAUDIANA; RATAJCZAK, MARIUSZ Z.; ULRICH, HENNING. Hyperactivation of P2X7 receptors as a culprit of COVID-19 neuropathology. MOLECULAR PSYCHIATRY, v. 26, n. 4 DEC 2020. Citações Web of Science: 2.
GLASER, TALITA; ANDREJEW, ROBERTA; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; RIBEIRO, DEIDIANE ELISA; MARQUES, LUCAS BONFIM; YE, QING; REN, WEN-JING; SEMYANOV, ALEXEY; ILLES, PETER; TANG, YONG; ULRICH, HENNING. Purinergic Receptors in Basal Ganglia Diseases: Shared Molecular Mechanisms between Huntington's and Parkinson's Disease. NEUROSCIENCE BULLETIN, v. 36, n. 11, SI, p. 1299-1314, NOV 2020. Citações Web of Science: 3.
ANDREJEW, ROBERTA; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; RIBEIRO, DEIDIANE ELISA; GLASER, TALITA; ARNAUD-SAMPAIO, VANESSA FERNANDES; LAMEU, CLAUDIANA; ULRICH, HENNING. The P2X7 Receptor: Central Hub of Brain Diseases. FRONTIERS IN MOLECULAR NEUROSCIENCE, v. 13, JUL 31 2020. Citações Web of Science: 0.

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