O papel do receptor P2Y1 na Doença de Parkinson

• Processo: 19/24553-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Pesquisador responsável: Alexander Henning Ulrich
• Beneficiário: Roberta Andrejew Caetano
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/07366-4 - Receptores de purinas e cininas como alvos de estudo e intervenção terapêutica em doenças neurológicas, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/06200-3 - Desvendando a participação do receptor P2Y1 nas disfunções estriatais causadas pela depleção de dopamina em camundongos: uma abordagem eletrofisiológica, BE.EP.DR
• Assunto(s): Doença de Parkinson Receptores purinérgicos P2Y1 Tecidos (anatomia) Autopsia Oxidopamina Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Controle glial | Doença de Parkinson | Modelo animal 6-OHDA | neurogênese adulta | Receptor P2Y1 | Tecidos post-mortem | Sinalização Purinérgica

Resumo

A Doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa altamente prevalente e suas principais características são a morte de neurônios dopaminérgicos, disfunções motoras, constipação e transtornos psiquiátricos como comorbidade, os quais podem ser responsáveis pela incapacitação e pela diminuição de qualidade de vida. Sabe-se que a microglia e os astrócitos são importantes no controle da lesão, pelas suas capacidades fagocíticas, de liberação de moléculas neurotróficas e pela formação da cicatriz glial, na qual pode limitar a área lesionada e prevenir a disseminação da inflamação. Após a descoberta da neurogênese adulta, ela tem sido amplamente estudada como possível estratégia terapêutica para doenças que apresentam morte neuronal. Essa abordagem é principalmente relevante para a Doença de Parkinson, uma vez que células tronco neurais da zona subventricular podem migrar para a via nigroestriatal, onde há morte dos neurônios dopaminérgicos. O receptor purinérgico P2Y1 pode promover aumento da concentração intracelular de Ca+2, migração de células microgliais, reatividade dos astrócitos, modular diversas citocinas, quimiocinas e fatores neurotróficos, induzir proliferação e migração de CTNs e modular dopamina. Esses mecanismos já foram descritos como controladores da neurogênese adulta ou parecem ser importantes no processo de neuroregeneração. Apesar da evidente sobreposição entre características neuroquímicas da doença e os mecanismos que este receptor pode modular, nenhum estudo verificou o papel do receptor P2Y1 na Doença de Parkinson. Nesse sentido, essa proposta de projeto pretende verificar o papel do receptor P2Y1 na Doença de Parkinson. Para isso, será mensurada a expressão do receptor P2Y1 em tecidos post-mortem de pacientes com Parkinson e será realizado o modelo animal de lesão estriatal por 6-OHDA. Para maior translacionalidade, será padronizada a administração intranasal do agonista seletivo do receptor P2Y1, MRS2365, em ratos. No que diz respeito ao modelo animal, nossos principais objetivos é avaliar a participação do receptor P2Y1 sobre a formação de cicatriz glial e recrutamento das células tronco neurais da zona subventricular para o estriado lesionado. Ainda, utilizando-se do cultivo primário de células tronco neurais da zona subventricular, analisaremos diferenças celulares e moleculares de neuroesferas de ratos tratados e não tratados com MRS2365 após a indução da lesão por 6-OHDA. Nossos resultados preliminares mostraram que a neurogênese dopaminérgica é a via que mais contribui para a patogênese da Doença de Parkinson na substantia nigra e que a lesão por 6-OHDA na via nigroestriatal parece induzir uma diminuição da expressão do receptor P2Y1. Esses resultados indicam que o receptor P2Y1 pode exercer potencial função terapêutica na neuroregeneração. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GLASER, TALITA; ANDREJEW, ROBERTA; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; RIBEIRO, DEIDIANE ELISA; MARQUES, LUCAS BONFIM; YE, QING; REN, WEN-JING; SEMYANOV, ALEXEY; ILLES, PETER; TANG, YONG; et al. Purinergic Receptors in Basal Ganglia Diseases: Shared Molecular Mechanisms between Huntington's and Parkinson's Disease. NEUROSCIENCE BULLETIN, v. 36, n. 11, SI, p. 1299-1314, NOV 2020. (18/17504-5, 19/24553-5, 15/13345-1, 19/26852-0, 18/07366-4)

RIBEIRO, DEIDIANE ELISA; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; GLASER, TALITA; ARNAUD-SAMPAIO, VANESSA F.; ANDREJEW, ROBERTA; DIECKMANN, LUIZ; BARANOVA, JULIANA; LAMEU, CLAUDIANA; RATAJCZAK, MARIUSZ Z.; ULRICH, HENNING. Hyperactivation of P2X7 receptors as a culprit of COVID-19 neuropathology. MOLECULAR PSYCHIATRY, v. 26, n. 4, DEC 2020. (18/17504-5, 19/24553-5, 15/19128-2, 15/13345-1, 19/26852-0, 18/07366-4)

GONCALVES, MARIA CAROLINA BITTENCOURT; ANDREJEW, ROBERTA; GUBERT, CAROLINA. The Purinergic System as a Target for the Development of Treatments for Bipolar Disorder. CNS DRUGS, v. 36, n. 8, p. 15-pg., 2022-07-13. (19/24553-5)

GLASER, TALITA; ANDREJEW, ROBERTA; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; RIBEIRO, DEIDIANE ELISA; MARQUES, LUCAS BONFIM; YE, QING; REN, WEN-JING; SEMYANOV, ALEXEY; ILLES, PETER; TANG, YONG; et al. Purinergic Receptors in Basal Ganglia Diseases: Shared Molecular Mechanisms between Huntington's and Parkinson's Disease. NEUROSCIENCE BULLETIN, v. 36, n. 11, p. 16-pg., 2020-10-07. (18/17504-5, 19/24553-5, 15/13345-1, 19/26852-0, 18/07366-4)

CARNEIRO, CLARISSA FRANCA DIAS; DA COSTA, GABRIEL GONCALVES; NEVES, KLEBER; ABREU, MARIANA BOECHAT; TAN, PEDRO BATISTA; RAYEE, DANIELLE; BOOS, FLAVIA ZACOUTEGUY; ANDREJEW, ROBERTA; LUBIANA, TIAGO; MALICKI, MARIO; et al. Characterization of Comments About bioRxiv and medRxiv Preprints. JAMA NETWORK OPEN, v. 6, n. 8, p. 12-pg., 2023-08-30. (19/24553-5)

OLIVEIRA, MONA N.; PILLAT, MICHELI M.; BARANOVA, JULIANA; ANDREJEW, ROBERTA; DOS SANTOS, BALBINO LINO; COSTA, SILVIA LIMA; LAH, TAMARA T.; ULRICH, HENNING. Glioblastoma cell invasiveness and epithelial-to-mesenchymal transitioning are modulated by kinin receptors. ADVANCES IN CANCER BIOLOGY-METASTASIS, v. 4, p. 12-pg., 2022-07-01. (12/50880-4, 18/07366-4, 19/24553-5)

PILLAT, MICHELI MAINARDI; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; DAS NEVES OLIVEIRA, MONA; ANDREJEW, ROBERTA; TURRINI, NATALIA; BARANOVA, JULIANA; LAH TURNSEK, TAMARA; ULRICH, HENNING. Mesenchymal stem cell-glioblastoma interactions mediated via kinin receptors unveiled by cytometry. Cytometry Part A, v. 99, n. 2, SI, JAN 2021. (18/07366-4, 20/10725-6, 12/50880-4, 19/24553-5, 19/26852-0)

ANDREJEW, ROBERTA; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; RIBEIRO, DEIDIANE ELISA; GLASER, TALITA; ARNAUD-SAMPAIO, VANESSA FERNANDES; LAMEU, CLAUDIANA; ULRICH, HENNING. The P2X7 Receptor: Central Hub of Brain Diseases. FRONTIERS IN MOLECULAR NEUROSCIENCE, v. 13, JUL 31 2020. (15/13345-1, 18/17504-5, 19/24553-5, 15/19128-2, 18/07366-4)

OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; PETIZ, LYVIA LINTZMAIER; ANDREJEW, ROBERTA; TURRINI, NATALIA; SILVA, JEAN BEZERRA; SACK, ULRICH; ULRICH, HENNING. Role of P2X7 Receptors in Immune Responses During Neurodegeneration. FRONTIERS IN CELLULAR NEUROSCIENCE, v. 15, MAY 26 2021. (18/08426-0, 19/24553-5, 18/07366-4, 19/26852-0, 20/10725-6)

GLASER, TALITA; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; PETIZ, LYVIA LINTZMAIER; RIBEIRO, DEIDIANE ELISA; ANDREJEW, ROBERTA; ULRICH, HENNING. Antagonistic Roles of P2X7 and P2Y2 Receptors in Neurodegenerative Diseases. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 12, p. 7-pg., 2021-04-12. (18/08426-0, 18/17504-5, 19/24553-5, 19/26852-0, 15/13345-1, 18/07366-4)

PILLAT, MICHELI MAINARDI; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; DAS NEVES OLIVEIRA, MONA; ANDREJEW, ROBERTA; TURRINI, NATALIA; BARANOVA, JULIANA; LAH TURNSEK, TAMARA; ULRICH, HENNING. Mesenchymal stem cell-glioblastoma interactions mediated via kinin receptors unveiled by cytometry. Cytometry Part A, v. 99, n. 2, p. 12-pg., 2021-01-13. (12/50880-4, 20/10725-6, 19/24553-5, 19/26852-0, 18/07366-4)