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Canais de potássio Kv3.1 como novo alvo farmacológico no tratamento da esquizofrenia

Processo: 20/04241-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de junho de 2020
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Felipe Villela Gomes
Beneficiário:Andreza Manzato Cavichioli
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/17597-3 - O impacto do estresse sobre o sistema dopaminérgico é determinado pelo período crítico de plasticidade: implicações para a depressão e a esquizofrenia e o estudo de novos alvos farmacológicos, AP.JP
Assunto(s):Distúrbios psicológicos   Esquizofrenia   Estresse   Qualidade de vida   Neurodesenvolvimento   Modelos animais   Parvalbuminas

Resumo

Os transtornos psiquiátricos são a principal causa de incapacidade relacionada a doenças crônicas não fatais, representando um grande desafio para toda comunidade médica e científica. Dentre esses transtornos, a esquizofrenia é considerada a condição médica mais incapacitante, prejudicando a qualidade de vida dos indivíduos afetados e também de seus familiares. Apesar dos avanços científicos, a compreensão dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da esquizofrenia não é clara. Sabe-se que fatores de risco socioambientais, como o estresse, podem desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento dessa doença. Estudos indicam que a exposição ao estresse durante períodos críticos do neurodesenvolvimento, como a adolescência, resulta em um estado hiperdopaminérgico indicado pelo aumento da atividade de neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral (VTA). Sendo que a hiperfunção do sistema dopaminérgico é um dos principais achados patológicos na esquizofrenia. Entretanto, estudos vêm demonstrando que a hiperfunção desse sistema possa ser uma consequência de alteração na atividade de outras estruturas centrais, como o hipocampo ventral, que também são estruturas que regulam a resposta ao estresse. Sugere-se que as alterações na atividade do hipocampo ventral na esquizofrenia estejam relacionadas a uma disfunção na atividade sincronizada de interneurônios GABAérgicos que expressam a proteína de ligação ao cálcio parvalbumina (PV) e neurônios piramidais glutamatérgicos. Os interneurônios PV-positivos apresentam alta frequência de disparo e formam uma rede celular capaz de sincronizar o estado excitatório de neurônios piramidais, exercendo controle sobre a informação que flui desses neurônios, processo denominado de balanço excitatório-inibitório. Sabe-se que um dos achados mais consistentes no cérebro post-mortem de pacientes com esquizofrenia é a redução de expressão de PV no hipocampo. Sugere-se que a diminuição de PV no hipocampo seja responsável pelo aumento de atividade dos neurônios piramidais dessa estrutura que resultaria na hiperfunção do sistema dopaminérgico na VTA. Logo, estratégias farmacológicas que tenham como objetivo restaurar a disfunção no balanço excitatório-inibitório, possam ser eficazes no tratamento da esquizofrenia. Os canais de potássio Kv3.1 são expressos em interneurônios PV, permitem que essas células disparem com alta frequência o que possibilita a sincronização com os neurônios piramidais. Assim, acredita-se que a modulação da atividade desses canais possa reestabelecer perdas funcionais no balanço excitatório-inibitório. Sendo assim fármacos como o levetiracetam, que tem como mecanismo de ação a modulação positiva desses canais, podem ser no futuro uma alternativa farmacológica no tratamento da esquizofrenia. Para verificação dessa hipótese, serão avaliados os efeitos do levetiracetam sobre alterações comportamentais (resposta de ansiedade, prejuízo cognitivo e hiperresponsividade dopaminérgica) e eletrofisiológicas (atividade aumentada de neurônios dopaminérgicos na VTA e de neurônios piramidais no hipocampo ventral) associadas a esquizofrenia em animais adultos que foram submetidos a um protocolo de estresse durante a adolescência . Com esse trabalho espera-se investigar um novo e, potencialmente, mais eficaz alvo farmacológico para o tratamento da esquizofrenia, visando futuramente melhorar a qualidade de vida dos pacientes e familiares que tem suas vidas tão afetadas por esse transtorno psiquiátrico. (AU)