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Caracterização da subpopulação de células T reguladoras TIGIT+ na resposta à terapia com drogas anti-reumátidas modificadoras de doença em pacientes com Artrite Reumatoide

Processo: 20/02642-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2020
Vigência (Término): 31 de maio de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Paulo Louzada Junior
Beneficiário:Mikhael Haruo Fernandes de Lima
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Assunto(s):Resposta imune   Artrite reumatoide   Linfócitos T reguladores   Interleucina-33   Metotrexato
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:artrite reumatóide | biomarcador de resposta ao metotrexato | Células T reguladoras | Il-33 | Terapia | Tigit | Regulação da resposta imunológica

Resumo

A Artrite Reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crônica de caráter autoimune que afeta primariamente as articulações e acomete cerca de 1% da população mundial. As principais manifestações articulares na AR são dor, edema e rubor articular que são decorrentes da inflamação no tecido sinovial que, por sua vez, progride para a destruição da cartilagem, erosão óssea e perda da função articular. A estratégia terapêutica inicial consiste na administração de baixas doses de metotrexato (MTX), um agonista do folato que exerce importantes efeitos antiproliferativo e imunossupressor. Embora a maior parte dos pacientes seja responsiva ao MTX, cerca de 40% dos indivíduos são refratários a essa terapia. Os mecanismos relacionados com a ineficácia do MTX no tratamento da AR ainda permanecem desconhecidos e vários esforços estão sendo empregados em pesquisas clínicas para a identificação de um biomarcador capaz de prever tal resposta. Ao demonstrarmos que a adesão terapêutica ao MTX esteve relacionada com o nível ótimo de expressão de CD39 em células T reguladoras (Tregs), e consequente geração de adenosina, atualmente estamos atuando na elaboração de um kit de diagnóstico baseado na expressão de CD39 em Tregs por citometria de fluxo, a fim de prever a adesão terapêutica ao MTX. Em relação a biologia das Tregs, nos últimos anos foi identificada a subpopulação de Tregs TIGIT+, as quais exercem potente efeito supressor sobre as células Th1 e Th17, que sabidamente estão envolvidas com a patogenia da AR. Curiosamente, nossos dados preliminares demonstram que o nível de expressão de CD39, bem como sua atividade hidrolítica sobre o ATP in vitro, são superiores no repertório de Tregs TIGIT+. Portanto, o estudo dos repertórios de Tregs TIGIT-/TIGIT+ é de extrema importância para o maior entendimento dessas células na imunopatogênese da AR, bem como na identificação de novos biomarcadores de predição de resposta a drogas anti-reumáticas modificadoras da doença, como o metotrexato. Embora o nosso grupo tenha demonstrado que a IL-33 favoreça a lesão sinovial ao recrutar neutrófilos para a articulação, também tem-se demonstrado que, paradoxalmente, a citocina exerce potente efeito imunossupressor no curso inicial da AR experimental. Nesse sentido, dados ainda não publicados pelo nosso grupo apontam que a IL-33, ao modular a resposta imunológica de macrófagos M2, favorece a expansão do repertório de Tregs TIGIT+. Assim, no sentido de expandir tais achados para a compreensão dos mecanismos relacionados com resposta a drogas antirreumáticas, o objetivo do presente projeto será investigar o papel da IL-33 sobre a expansão de células Tregs TIGIT+ em pacientes com AR antes e após o tratamento com MTX. (AU) Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease of autoimmune nature that primarily affecting the joints and affects about 1% of the world population. The main articular manifestations in RA are pain, swelling and joint redness which are due to inflammation in the synovial tissue that could progresses to the destruction of cartilage, bone erosion and loss of joint function if not treated properly. The initial therapeutic strategy is the administration of low doses of methotrexate (MTX), a dihydrofolate reductase inhibitor that has important antiproliferative and immunosuppressive effects. Although most patients are responsive to MTX, about 40% of individuals are refractory to this therapy. The mechanisms related to the ineffectiveness of MTX in the treatment of RA are still unknown and several efforts are being employed in clinical research to identify a biomarker capable of predicting such response. By demonstrating that therapeutic adherence to MTX was related to the optimal level of CD39 expression in regulatory T cells (Tregs), and consequent generation of adenosine, we are currently working on the development of a diagnostic kit based on the expression of CD39 in Tregs by flow cytometry in order to predict therapeutic adherence to MTX. Regarding the biology of Tregs, in recent years the TIGIT+ Treg subset has been identified as the most suppressive cells against Th1 and Th17 cells, which are known to be involved with the pathogenesis of RA. Interestingly, our preliminary data point that the levels of CD39 expression, as well as its hydrolytic activity on ATP in vitro, are higher on the TIGIT+Tregs cells. Therefore, the research on TIGIT-/TIGIT+ Treg repertoires on RA is extremely important for a greater understanding of these cells in immunopathogenesis of RA, as well as in the identification of new biomarkers for predicting the response to disease-modifying antirheumatic drugs, as methotrexate. Although our group has shown that IL-33 favors synovial injury by recruiting neutrophils into the joint, it has also been shown that, paradoxically, this cytokine has a potent immunosuppressive effect in the experimental RA. In this sense, data not published from our group indicate that the immune response shaped by IL-33 acting on M2 macrophages is essential for the expansion of TIGIT+Tregs repertoire. Thus, in order to extend such findings for a better understanding of the mechanisms involved with the response to antirheumatic drugs, the aim of the present study is to investigate the role of IL-33 in the TIGIT+ Tregs expansion in RA patients before and after treatment with MTX. (AU)

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